表观遗传学研究方法合集12篇
表观遗传学研究方法篇1
3.遗传学教学中在细胞与分子水平上理解等位基因的显性与隐性
4.果蝇唾腺多线染色体研究进展及其在遗传学教学中的应用
5.以人类血型为遗传学案例教学的思考与实践
6.表观遗传学药物的研究进展
7.表遗传学几个重要问题的述评
8.构建优质教学体系,促进《遗传学》精品教育
9.小鼠毛色遗传的控制机制及其在遗传学教学中的应用
10.肝癌发生的分子遗传学和表遗传学研究
11.景观遗传学原理及其在生境片断化遗传效应研究中的应用
12.以遗传信息为主线的遗传学教学架构及与其他课程的衔接
13.认知过程中的表观遗传学机制
14.我国高校遗传学教材的出版与使用现状的调查
15.表观遗传学:生物细胞非编码RNA调控的研究进展
16.表观遗传学视角下运动干预阿尔茨海默病的机制分析
17.遗传学与基因组学整合课程探讨
18.表观遗传学研究进展
19.癫痫表观遗传学研究进展
20.不仅仅是遗传多样性:植物保护遗传学进展
21.利用文献精读教学新模式优化遗传学教学
22.2015年中国医学遗传学研究领域若干重要进展
23.发展行为遗传学简介
24.光遗传学技术应用于动物行为学在神经回路中的研究进展
25.表遗传学推动新一轮遗传学的发展
26.生物教育专业《遗传学》教学改革的探索
27.糖尿病肾病遗传学研究进展
28.肿瘤表观遗传学研究热点的聚类分析
29.浅谈高校《遗传学》课程教学改革与实践
30.2015年中国微生物遗传学研究领域若干重要进展
31.利用经典文献优化《遗传学》双语教学
32.孟德尔豌豆基因克隆的研究进展及其在遗传学教学中的应用
33.表观遗传学在肺癌诊治中的研究进展
34.人格行为遗传学研究的两类取向
35.害虫遗传学控制策略与进展
36.表观遗传学及其应用研究进展
37.阿尔兹海默病的表观遗传学机制及相关药物研究
38.胃癌遗传学及表遗传学研究进展
39.遗传学在胆管细胞癌发展中的重要性
40.子痫前期表观遗传学研究进展
41.行为遗传学:从宏观到微观的生命研究
42.遗传学史在遗传学教学中的作用
43.男性不育的遗传学评估
44.表观遗传学与肿瘤干细胞
45.开放式教学在遗传学实验教学中的探索与实践
46.表观遗传学调控与妇科肿瘤发生、演进及治疗的研究进展
47.规律运动干预人类衰老过程的表观遗传学机制研究进展
48.表观遗传学及其在同卵双生子研究中的新进展
49.分子群体遗传学方法处理鲤形态学数据的适用性
50.番茄果重数量性状基因的研究进展及在遗传学教学中的应用
51.遗传学教学中遗传学史及科学方法论的教育
52.景观遗传学:概念与方法
53.孤独症的遗传学和神经生物学研究进展
54.肺癌表观遗传学的研究进展
55.肿瘤的表观遗传学研究
56.遗传学课程群的设置和思考
57.《遗传学》课程的建设与优化
58.表观遗传学在中枢神经系统退行性疾病中的研究进展
59.遗传学实验教学体系的改进
60.肝癌表观遗传学研究进展
61.保护生物学一新分支学科——保护遗传学
62.表观遗传学在淋巴系统肿瘤研究中的新进展
63.大肠癌的表观遗传学研究进展
64.重视经典遗传学知识体系构建和学生自学能力的培养
65.植物化学遗传学:一种崭新的植物遗传学研究方法
66.关联分析及其在植物遗传学研究中的应用
67.表观遗传学及现代表观遗传生物医药技术的发展
68.三阴性乳腺癌与表观遗传学研究现状
69.构建培养新型医学人才的医学遗传学课程体系改革
70.骨髓增生异常综合征的遗传学检测研究进展
71.钉螺遗传学及其生物学特性的研究进展
72.羞怯:来自行为遗传学的观点
73.遗传学探究性实验教学的思考及实践
74.“教学、实践、科研、临床”四位一体的医学遗传学教学体系建设探索与实践
75.国内高校遗传学教材发展研究
76.男性生殖遗传学检查专家共识
77.肿瘤表遗传学研究的进展
78.创新性遗传学大实验对提高大学生综合能力的研究
79.白内障表观遗传学研究的现状及进展
80.遗传学研究性实验教学模式探索与创新人才培养
81.表观遗传学在木本植物中的研究策略及应用
82.高通量测序技术结合正向遗传学手段在基因定位研究中的应用
83.激发与培养学生学习遗传学兴趣的教学途径
84.从表观遗传学开展复杂性疾病证候本质的研究
85.蓝藻分子遗传学十年研究进展
86.建设遗传学课件体系 提高多媒体教学质量
87.表观遗传学与肿瘤
88.原发性肝癌的表观遗传学及其治疗
89.青少年焦虑、抑郁与偏差行为的行为遗传学研究
90.儿童孤独症的遗传学研究进展
91.本科生遗传学实验教学的改革探讨
92.与闭经有关的遗传学问题
93.多媒体教学在遗传学“三点测验”教学中的实践
94.一个实用的群体遗传学分析软件包——GENEPOP3.1版
95.论从“肾为先天之本”到“中医遗传学”
96.《遗传学》多媒体教材的编写与实践
97.肺癌的表观遗传学研究进展
表观遗传学研究方法篇2
[中图分类号] R541.61 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）06（a）-0007-03
表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因及基因表达发生了可遗传的变化。这些改变包括DNA的甲基化、多种形式的组蛋白修饰及小分子RNA（microRNA）等。个体间疾病易感性及治疗反应性的差异在很大程度上取决于遗传因素[1]。然而，根据全基因组研究，笔者不得不承认遗传表型的改变不仅仅是核苷酸序列的变化[2-3]。表观遗传学与核苷酸的改变共同调控了基因的表达，因而从另一种角度解释了个体间的差异。
表观遗传学研究发现，基因及其表达的遗传性改变不仅仅是指基因突变或基因多样性等DNA序列的变化。已知的三种可调节基因表达的表观遗传学改变主要是：基因组DNA的甲基化，组蛋白修饰，非编码RNA的调节（如microRNA）。上述机制均涉及外在因素在蛋白质编码序列不变的情况下仍可调节基因转录[4]。表观遗传学调节机制存在个体及组织差异性，并且可以随年龄增长、环境及疾病状态的改变而变化。表观基因组在基因组表达过程中起关键作用，个体间基因表达的不同造成药物不同的反应性，这可能是通过表观遗传学改变进行调节的。因此，目前认为表观遗传学改变可以帮助解释基因突变在药物反应中的作用，继而在临床医学中发挥作用，这一迅速崛起的新学科称为表观遗传药理学。个体间药物的反应性不同，该学科不仅研究表观遗传因子在这一过程中的作用，而且旨在开发新的药物靶点[5]。笔者认为表观遗传药理学与遗传药理学将共同在药理学、临床医学中发挥重要作用。
目前为止，表观遗传药理学的大多数研究集中于肿瘤学领域，例如，研究细胞色素p450在个体间表达的差异。幸运的是，表观遗传学修饰的作用已被应用于解释其他复杂并且多源的现象，应用的范围越来越广。在这里，笔者总结了表观遗传修饰在心衰及心血管疾病治疗方面最新的研究。
1 表观遗传修饰与心力衰竭
1.1 组蛋白的修饰
庞大的真核生物基因组在高度保守的组蛋白的作用下得到了紧密的压缩。在核小体中，基因组DNA围绕核心组蛋白（核心组蛋白H2A、H2B、H3、H4各两组）折叠、压缩，形成了染色体的基本单位。基因组DNA与染色体蛋白的相互作用有助于转录因子向靶基因片段聚集，从而调节转录活性[6]。通过这种机制，核小体利用其核心组蛋白的共价修饰传递表观遗传学信息。这些修饰包括组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化及SUMO化修饰。核心组蛋白的氨基末端从染色质丝上伸出来，与DNA或其他组蛋白、蛋白质等相互作用。该末端上的赖氨酸、精氨酸残基是组蛋白修饰的主要靶点。多数研究旨在了解赖氨酸乙酰化、甲基化的作用。事实证明，赖氨酸的乙酰化作用主要与染色质亲和力及转录相关，而赖氨酸的甲基化作用取决于何种残基被修饰。
有趣的是，正如Mano所总结的那样，组蛋白乙酰化的调控与心肌肥厚相关。去氧肾上腺素可诱导心肌细胞肥大，这一过程需要乙酰基转移酶介导的组蛋白乙酰化。与此结果相一致的研究是针对Ⅱ类组蛋白去乙酰基酶（HDACs）5、9的研究，其通过抑制心肌细胞增强因子2（MEF2）的活性进一步阻碍致肥厚基因（pro-hypertrophic genes）的表达来发挥抗肥厚的作用。与此相反，Ⅰ类HDACs具有相当强的致肥厚作用，其通过调节磷脂酰肌醇三磷酸酰胺磷酸酯酶的表达发挥作用。这意味着，HDACs在多水平上控制肌肉细胞的体积。
1.2 DNA甲基化
在真核生物中，DNA甲基化是通过将甲基团转移到核苷酸胞嘧啶环的5''位碳原子上完成的。在哺乳动物体内，DNA甲基化主要发生在基因的5''-CG-3''序列，也指的是CpG双核苷酸；人体内，大约70%的CpGs发生甲基化。另一方面，未甲基化的CpGs存在于许多基因的5''端调控区域，以CpG岛的形式出现。与其他DNA区域相比，CpG双核苷酸在CpG岛出现的概率较高。人体内CpG岛甲基化的不同是表观遗传学改变的组成部分。
DNA胞嘧啶甲基化有助于局部转录因子复合物的结合，其与组蛋白修饰共同在局部及整个基因组中影响染色体的结构。因此，DNA甲基化的一个重要作用是调控基因的表达。在这方面，CpG岛超甲基化可以使基因沉默，而低甲基化使基因发生转录。有人认为，甲基化是一种稳定遗传的修饰，但同时它也受到环境因素的影响。如小鼠野鼠色基因位点，可以受到其上游转座子甲基化状态的影响。从遗传角度来讲，完全相同的亲代其野鼠色基因不同的甲基化状态可使得后代出现不同的毛色[7]。
最近，Kao等[8]的研究结果发现，DNA甲基化在心衰特定的基因转录调控中发挥作用。他们发现促炎症基因TNF-α可下调肌浆网Ca2+-ATPase（SERCA2A）的表达，这是通过增强SERCA2A启动子的甲基化状态完成的。Movassagh等[9]发现，在心肌病及人类心肌组织形成时甲基化的状态是不同的。而且，他们鉴别出三个基因位点（IECAM1、PECAM1、AMOTL2），在不同的心脏样本中，位点甲基化状态与基因表达的调控密切相关。
1.3 MicroRNAs
MicroRNAs是短的双链RNA分子，来源于细胞核及细胞质中较大的RNA前体，其可以在基因转录后对基因表达发挥调节作用。miRNAs可以对30%～50%的蛋白质编码基因进行调控，这一过程主要是通过与mRNA3''端未转录区域的碱基对进行互补结合，继而干扰转录，靶mRNAs可降解或暂时沉默[10]。miRNAs调节蛋白的表达是非常复杂的，多种miRNAs可以作用于同一基因，不同基因也可受到同一种miRNAs的调节。miRNAs的表达具有组织、疾病特异性。近年来，多种病理状态下的miRNA分子标记已被检测出来，如各种类型的肿瘤以及多种心血管疾病[11]。
越来越多的证据表明，miRNAs与基本的细胞功能密切相关。目前，miRNAs与心衰的关系已得到明确，在过去的几年中，该领域的报道层出不穷。对心血管疾病的研究主要集中于两种心脏组织特异表达的miRNA家族（miRNA-1/miRNA-133、miRNA-208）。多项研究显示，miRNA在健康、高血压以及不同病因所导致的人、小鼠、大鼠衰竭的心脏中均有表达，Divakaran等[12]发现心脏特异性的miRNA-208不仅可调节心肌细胞肥大、纤维化同时可在应激、甲退时调节β-肌球蛋白重链（β-MHC）的表达。这种miRNA由α-MHC基因的内含子编码。该基因编码α-MHC及一种主要的心肌收缩蛋白，使心脏变大，在应激以及激素信号作用下通过miRNA-208及其作用位点发挥调节作用。再者，定向删除心肌特异性的miRNA，miRNA-1-2，揭示了它们在心脏中的多种功能，包括调节心脏的形态发生、电信号传导及细胞周期的调控。Thum等[13]发现，受损心肌中miRNA标记与胚胎心中miRNA表达的类型极为相似，这说明受损心肌中重启了胚胎基因的表达程序。Thum等[13]另一个发现是miRNA-21可以调控ERK-MAP激酶途径，这种调控在心脏成纤维细胞中尤为明显，心肌细胞中却没有这种表现，这可以影响到心脏的结构及功能。在成纤维细胞中，miRNA-21水平的增高可通过抑制特定基因来激活ERK激酶，经由这种机制，miRNA-21调节了间质纤维化、心肌肥厚。上述研究揭示了在心脏成纤维细胞中，基因调节的另一种方式是在miRNA介导的旁分泌水平上进行的。
miRNA在心脏肥厚反应中的意义得到了进一步的研究，miRNA成为基因调控的主要调节因子。到目前为止，miRNA已被证实不仅可以影响心肌，还可以影响心脏电信号转导及调节血管再生[14]。
2 表观遗传筛选方法
表观基因组学示意图不是固定的，它因细胞类型、时间的不同而不同，并且可在生理学、病理学、药物作用情况下发生改变。因此，作为人类基因组计划的后续工程，表观基因组测序是一项艰巨的任务。虽然判断基因组序列的表观遗传学状态是比较容易完成的，描绘整个表观基因组需要对数十个基因组进行测序，覆盖一个有机体在生命不同阶段的所有细胞类型。
亚硫酸氢盐测序法是标测DNA甲基化类型最为准确的方法。基因组DNA与亚硫酸氢钠相作用，导致未甲基化的胞嘧啶脱氨基转变成尿嘧啶，而甲基化的胞嘧啶保持不变。为观察特定基因的甲基化状态，用特异性引物对目的片段进行扩增，随后对产物测序。在序列中，甲基化的胞嘧啶被标记为Cs，未甲基化的胞嘧啶为Ts。
近来出现了多个对甲基化进行定位的全基因组研究方法，它们都是以甲基化和未甲基化的CpGs对限制性内切酶的敏感性不同为基本原理的。限制长度的基因组扫描利用两种酶双酶切DNA，一种是频繁切割的甲基化非敏感性限制内切酶，另一种是罕见的甲基化敏感性的酶如Not1，这种酶只有在非甲基化状态时才可以酶切所识别的位点。还有一种完全不同全基因组研究方法是利用DNA芯片技术，它可以一次性标测成千上万的CpG岛的甲基化状态。这种方法可以用来识别CpG岛，相对于正常的调控过程来说，CpG岛在肿瘤组织中发生甲基化。
亚硫酸盐转化的替代方法是ChIP-seq方法（一种与测序相结合的染色质免疫沉淀方法）。通过免疫共沉淀技术使得目的蛋白与DNA发生交联，然后对DN段进行基因组测序。这一方法可以帮助识别任何DNA相关蛋白的DNA结合位点。该技术还可以提供组蛋白修饰的信息，如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化修饰。对ChIP技术进行改进得到的DCS方法，是将ChIP与消减式PCR进行偶联。该方法旨在避免基因组片段与芯片杂交后产生非特异性信号。
以同样的方式可以检测人体病理状态下miRNA的作用，大多数研究是利用高通量的方法分析临床病例中总miRNA的表达情况。高通量技术是以miRNA基因芯片和real-time RCP为代表的。尽管分子间的差别给这些技术带来了巨大的挑战，但miRNA芯片最大的优点是具有很高的特异性，而缺陷是其敏感性较低。
3 药物可以改变表观遗传状态
表观遗传学改变正常及疾病状态下的表型，这可能意味着充分理解和调控表观基因组对于人类常见疾病的防治具有重要意义。表观遗传学为我们提供了一个重要的窗口，来认识环境与基因在疾病发生过程中的相互作用以如何调节这些作用达到改善人类健康的目的。
miRNA派生的反义寡核苷酸是单链RNA分子，对其进行化学修饰可能是针对致病miRNA新的方法。但是这种方法困难重重，miRNA属于密切相关的家族，且很难合成针对每一种miRNA的反义寡核苷酸。再者，一个单独的miRNA可针对多种基因发挥作用，它们之中可能含有对心肌有益的分子。在这方面，寡核苷酸的化学修饰可能会特异性破坏miRNA与单个mRNA的作用，这可能是疾病治疗良好的备选方案。每一种miRNA可以以不同的强度针对成百上千的基因发挥作用，所以在体内miRNA修饰的最终作用尚不明了。最终，将miRNA拮抗剂应用于临床领域将面临很多困难，这与我们在基因治疗方面所遇到的极为相似，如导入方式、载体、特异性以及毒性等问题[15]。至少在理论上，针对特异性miRNA的方法将来可能是治疗缺血性心脏病、心肌肥厚、心衰、血管再生、离子通道病的有效手段，可控制心衰的发展。
另一种方法可能是将靶DNA甲基化。一些影响基因组DNA甲基化的化学合成剂已经应用于临床，例如5-氮胞嘧啶、抑制甲基转移酶的氮胞嘧啶可以使DN段脱氨基。其它药物是通过阻碍甲基化酶的活性而发挥抑制甲基化作用。更多信息可参照Gomez等[16]的文章。除了要开发可以调节DNA甲基化的药物外，还需要设计可以影响组蛋白修饰的药物。
在抗肿瘤药物的发展过程中，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂占据着重要地位，它可以通过逆转与肿瘤相关的异常表观遗传改变，继而发挥作用。已有证据表明，在心肌肥厚时，HDAC抑制剂可修复基因表达程序。Gallo等证明体外试验中，曲古霉素A、丁酸钠可延缓心脏肥厚。
4 表观遗传学和环境
众所周知，环境因素如毒素、饮食可以影响DNA甲基化和染色质修饰，并且可遗传给下一代。雌激素、抗雄激素类物质可改变DNA甲基化状态降低男性的生育能力，这也是可遗传的。该假说认为，环境因素可以改变表观遗传学标记和基因表达形式，这可能在人类疾病研究中具有重要意义。常见疾病大多受到基因和环境因素的双重影响，环境可诱导表观遗传结构发生改变，进而将基因和环境因素联系起来[17]。
年龄在基因与环境相互作用中发挥重要作用。常见病的发病率随着年龄的增加不断增高，这与在人的一生中表观遗传学改变不断累积有关。有研究发现，相对于年轻者而言，年长的同卵双胞胎体内总DNA甲基化及组蛋白H3K9乙酰化的水平较高，但该研究没有检测同一个体中表观遗传学改变随时间变化的情况。
5 结论
表观遗传学为研究个体在临床疗效、药物反应及毒性间的差异，以及发现新的药物治疗靶点等方面开拓了更为广阔的空间。随着人类表观基因组工程的开展，表观遗传学机制得到不断完善，这有助于更为充分地了解人类疾病和表观遗传药物的一系列分子靶点。表观遗传药理学已被应用于肿瘤学领域，对于心血管疾病的表观遗传学研究不断增多，尤其是在miRNA方面的研究最为突出。Mishra等[18]清楚地描述了心血管疾病微观RNA组学的最新进展，以及miRNA作为一种潜在治疗靶点或药物制剂的前景。
表观基因组学在健康或疾病状态下表现型的形成过程中发挥重要作用，这可能意味着充分认识和合理调控表观基因对于人类常见病的防治具有重要意义。
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表观遗传学研究方法篇3
中图分类号 G633.91 文献标志码 A
表观遗传学为人们理解遗传现象提供了全新的视角，成为“后基因组”时代的重要研究内容之一。同时，表观遗传学作为一个前沿领域，将是高中生物课程内容的一部分。如何在高中课程中实现其教育价值，对教育工作者又提出了新的要求。
1 表观遗传学：从“意外”发展而来的科学领域
“众所周知，DNA是生命的基本遗传物质，但令人怦然心动的是，你可以继承的不仅仅只有DNA序列，还有表观遗传信息。”表观遗传学是从对经典遗传学理论无法解释的“意外”现象的探索中发展起来的，这也使表观遗传学的研究格外令人着迷。
经典遗传学认为，遗传信息储存于核酸序列中，并通过生殖将遗传信息传递给下一代。它所揭示的“基因型决定表型”的遗传模式被广泛认知。然而，不符合此模式的遗传现象却一直困扰着遗传学研究者们。作为遗传信息完全相同的同卵双胞胎为什么会在成长发育过程中表现出不尽相同的外表特征？在生物体的发育过程中，虽然每个细胞拥有相同的遗传物质，为什么它们却遵循高度的时空特异性，从而分化为不同的组织？在过去的30年中，随着对DNA甲基化、组蛋白修饰、X染色体失活、基因组印记以及非编码RNA等领域的不断深入研究，许多困惑科学家已久的遗传学问题得到了解释，表观遗传学也逐渐成为一个新兴的热点研究领域。
表观遗传现象被定义为“非DNA突变引起的可继承的表型变化”。其中包涵三个关键点：
（1） 不是由DNA突变引起的；
（2） 可以继承的，或是说可遗传的；
（3） 引起了表型的变化。
一直以来，DNA被认为是遗传信息的唯一承载者。表观遗传学的研究表明，子代可以继承的不仅仅有DNA携带的遗传信息，还有“表观遗传信息”。而这些表观遗传信息虽然没有伴随DNA序列的改变却可以遗传下去。例如，在发育过程中，分化后的细胞和组织之间存在明显的表型差异，这些差异一旦形成便可以以一种克隆性的方式遗传给子代细胞。需要说明的是表观遗传现象中的表型变化是“开关”型的，即这种表型非“有”即“无”，而不是程度上的变化。
表观遗传学与克隆、干细胞、衰老与癌症等研究都有密切联系。在“后基因组”时代，表观遗传学的发展对生物学研究以及人类疾病领域的研究都具有深远的意义。
2 发挥表观遗传学在高中生物学中的教育价值的教学策略
表观遗传学现象广泛存在于生命周期的各个过程中，表观遗传学的调控对生物体来说具有普遍且重要的意义。不过，目前国内外高中生物教材几乎都没有完整介绍表观遗传学相P内容的章节。其原因固然比较多，但主要原因有：表观遗传学是近些年来才发展迅速，属于比较新的研究领域；表观遗传的机制非常复杂，要让高中学生理解其内在机制，有一定困难。然而，将表观遗传学的内容纳入我国的高中生物课程，已经基本达成共识。那么，这一内容在高中生物课程中的教育价值究竟表现在哪里？笔者认为，它不仅仅是为了让学生掌握更多的遗传学知识，完善遗传知识体系，更重要的是发挥它在提升学生学科核心素养方面的价值。
2.1 引导学生深入理解科学的本质
目前，人们对“科学的本质”还没有一个统一的定义，《2061计划――面向所有美国人的科学》所阐述的科学的本质得到很多学者的认可：
（1） 科学世界观：自然是可以理解的；科学知识是可改变的；科学知识并非很容易就可以；科学并非万灵丹，能解决所有的问题。
（2） 科学探究活动：证据对科学而言是重要的；科学是逻辑与想象融合成一体；科学知识除了能说明自然界的现象也具有预测的功能；科学家会验证理论以减少误差；既定的科学知识并不具有永久的权威地位。
（3） 科学事业：科学是人类的一项事业。
表观遗传学的发展历程，典型地体现出了科学的本质。因此，表观遗传学内容的教学，应着力于引导学生更好地理解科学的本质。
2.1.1 引导学生理解科学具有开放性
表观遗传学的发展表明，人类对遗传现象和本质的认识是不断发展的，因此，科学知识是一个开放的系统。虽然遗传学已经建立100多年，但是科学家们并没有停止对遗传问题的探索，遗传学仍然在发展。
在教学中，教师可以让学生尝试回答：“为什么遗传背景相同的同卵双胞胎在成长过程中会出现表型差异？”“为什么克隆后的小猫与‘单亲妈妈’会有不同花色？”……学生在寻求答案的过程中，会发现用之前所学的经典遗传学知识并不能回答好这些问题，而是要进一步寻找更合理的科学解释。由此可以让学生直观地感受到科学的开放性。
2.1.2 引导学生感悟科学讲求证据与逻辑
人们对遗传现象的认知程度会随着科学的发展而改变，但所有观点的产生都不是异想天开，而是基于科学实证。表观遗传学从对现象的认知到理论的建立都是基于科学证据的积累。这期间出现了很多假说，也经历了理论的不断提出与的过程。虽然目前仍然有很多还不能够被解答的问题，但是通过科学家们在DNA与组蛋白修饰、染色质重组以及非编码RNA等领域的不断探索，人们已经可以解释很多表观遗传学现象。科学研究的发展往往从认知规律开始，进而通过科学探究来逐步揭示规律形成的机制。教学时，如果教师引导学生基于表观遗传的现象，科学家揭示现象获得的研究事实来得出结论，既可以让学生更好地理解表观遗传学内容，知道知识是如何形成的，也能进一步引导他们认识到科学是重视证据和逻辑的。
2.1.3 引导学生理解科学的连续性
科学的本质特征，一方面表现在科学知识是暂时的、可变的；另一方面表现为科学知识又具有持久性。虽然科学家反对绝对真理的概念，并认为其中不确定性是事物本性的一部分，但绝大部分知识都具有持久性。因此，改变性与连续性是科学一贯的特征。高中阶段学生对表观遗传学相关内容的学习，既需要、也可以体现出科学的连续性。
经典的分子遗传学可以说是从“基因”的层面来进行研究，表型的改变归结于DNA序列的变化。而表观遗传学是从“染色质”的层面来进行研究，表型的改变归结于染色质状态的调整。所以表观遗传学狭义的定义为：通过调整染色质状态，在不改变DNA序列的情况下实现对基因转录的调节。学习有关内容时，教师要引导学生认识：表观遗传学的发展对经典遗传学来说并不是一种质疑和挑战，而是一种补充，是遗传学研究的一种延续。随着表观遗传现象分子机制的揭开，其与经典遗传学以及普遍的生物调控更容易地被结合起来。这种联系是一直就存在的，只是科学家需要通过对科学的不断探究去发现和理解它。科学是人类的一项永无止境的事业，遗传学的探索还将继续为人们揭开更多生命的奥秘。
2.2 注意引导学生进一步建立生命观念
“生命观念”是理解生命的本质所需要的观念，是对观察到的生命现象及相互关系或特性进行解释后的抽象。构建生命观念是发展核心素养的重要组成部分。表观遗传学内容的学习可以帮助学生完善结构与功能观、进化与适应观以及稳态与平衡观。
2.2.1 注意凸显表观遗传学如何体现出结构与功能的统一性
结构与功能观是基本的生命观念之一。结构是功能的基础，功能的有效执行必定依赖于特定的结构。在生物体的生命历程中，结构与功能是一个不可分割的整体。
表观遗传现象充分体现出结构与功能的辩证统一关系。研究结果表明，在表观遗传学“开启”和“关闭”两种不同的表型状态下，总是可以在其中的关键调控点找到结构差异，即结构决定功能。染色质在结构上并不是均一存在的，既有相对松散的有利于基因表达的常染色质，又有高度浓缩使基因沉默的异染色质。常染色质是以一种开放式的、对转录等过程所需的各种酶更为敏感的构象存在，随时可以开启基因的表达。而异染色质以一种超浓缩的致密结构存在，转录等相关的酶无法结合上去，从而抑制表达。这体现出染色质的结构和功能是相适应的。表观遗传学的各种机制之间其实是相互关联的，表观遗传因素通过调节染色质的结构、对染色质进行修饰等来影响基因的转录，从而达到调节功能的目的。
在教学中，教师可以结合表观遗传的实例渗透结构与功能观。例如，表观遗传学因素导致雌性哺乳动物的一条X染色体失活，失活后的染色体以致密的异染色质状态存在，称为巴氏小体。以玳瑁猫为例，玳瑁猫（母猫）的体表有黄色和黑色随机分布的花斑。控制黄色和黑色毛色的基因是位于X染色体上的两个等位基因。在个体的发育过程中，细胞内的一条X染色体随机浓缩而失去活性，从而呈现出这种黄黑相间的花色。
2.2.2 注意发挥表观遗传学在建立进化和适应观念上的价值
“生物进化”是生物学核心概念的重要组成部分，提供了将大部分生物学知识建成一个整体的框架。“遗传”“进化”与“环境”三者之间存在很微妙的关系。生物进化的前提是有可遗传的变异；遗传素材的多样性为自然选择提供了更多的原料从而更好地适应环境；而环境又像是一个有力的推手影响着进化的方向。表观遗传学的学习是一个将遗传、进化与环境很好整合的过程，能够帮助学生进一步理解三者的内在联系。
生物体能够产生后代并稳定遗传依赖于稳定传递的遗传信息与精密的调控机制。表观遗传信息的发现是对遗传信息的重要补充，拓展了遗传密码（DNA）的信息承载量。表观遗传信息的加入相当于扩大了遗传样本量，为自然选择提供了更多的素材。很多表观遗传学现象都是在生物后天的发育中表现出来的，体现出环境的塑造性。借助表观遗传学研究手段，人们能更好地理解环境因素对生命的影响，进一步理解“基因型+环境=表型”这一遗传学命题。研究结果显示，从单细胞到多细胞，表观遗传相关的DNA甲基化、组蛋白修饰的程度与类型以及RNA干扰机制在不同的物种中具有显著的差异，暗示着表观遗传调控在生物进化过程中的作用。表观遗传信息的发现以及表观遗传调控机制的研究对进一步理解遗传与进化具有重要意义。
2.2.3 利用表观遗传学内容引导学生建立稳态与平衡观念
在自然界生存，生物种群会找到一个合适的平衡点来有效地适应环境从而维持稳态。稳态不是恒定不变的，而是一种动态的平衡。动态平衡无处不在，各物种与生存环境之间存在平衡，物种之间存在平衡，种群之间存在平衡，个体之间存在平衡。与此同时，每一个生物个体也是一个复杂而精密的系统，在生存过程中，个体的各种结构之间、各种调控机制之间都存在平衡。在进行表观遗传学的教学时，教师可以通过以下几个层次引导学生建立相关的生命观念。
雌性与雄性之间的平衡：众所周知，X染色体的基因携带量较Y染色体来说是大很多的。如果雌性动物的两条X染色体都具有活性，那么雌性性染色体所携带的基因数目几乎是雄性的两倍之多。在哺乳动物中，雌性个体的一条X染色体会随机失活，从而维持与雄性之间基因的剂量平衡。
染色质结构之间的平衡：基因的表达与沉默是一个复杂且精密的过程。在哺乳动物中，染色质中的常染色质比例只占不到4%，而剩余的96%都为异染色质。需要注意的是，沉默染色质是动态变化的，这增加了问题的复杂性。要维持和延续染色质的这种动态平衡状态必定需要一个十分可靠的调控过程。因此，表观遗传现象往往是多种机制共同作用的结果。
表观遗传调控与环境因素之间的平衡：在表观遗传学研究还不明确的年代，人们常常把经典遗传学无法解释的现象都归结于“环境”的因素。研究数据表明，环境因素可以通过影响表观遗传标记从而影响基因功能。表观遗传具有时间上的多样性，同卵双胞胎在出生早期具有相似的表型，但随着不断地成长，差异会不断出现。数据显示，同卵双胞胎在遗传学标记的程度和分布上都有明显的不同，说明表观遗传调控与环境的变化之间存在一种动态的联系。
综上所述，高中阶段的表观遗传学内容的教学关键不在于表观遗传知识的深挖和补充，而在于以此为脚手架，引导学生更好地理解科学的本质、构建生命观念，从而使学生建立终生受益的素养基础。
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表观遗传学研究方法篇4
研究性教学是在‘‘发现学习模式”和瑞士皮亚杰的“认知发展学说”的理论基础上发展起来的，其认为学生学习的过程与科学家研究的过程在本质上是一致的，强调将教学与研究结合作为大学教学的基本思想，注重提高学生发现问题、分析问题和解决问题的能力，对培养创新型人才非常重要。研究性教学模式的核心理念是以实践中的真实问题为基础,将学生置于真实的情境中学习，培养学生的学习能力、创新能力和实践中的动手能力，增强学生对工作的适应能力，使教学与研究相统一m。研究性教学是以学生为主体,以问题为核心（PBL)去获取知识和应用知识的教学模式。研究性教学的内涵主要包括:教师把研究的思想、方法和取得的新进展引入教学活动；教师以研究的形式组织教学活动,打破原有的完整的学科逻辑和机械的顺序；学生积极参与研究之中，在研究中学习、成长，养成独立思考的气质和批判。
笔者根据研究性教学的规律及遗传学学科的特点,在教学过程中对以下几方面的问题进行了探索和实践。
1发挥学生的主动性和创造性，培养学生的思辨能力和独立思考能力
党的十八大指出，科技创新是提高社会生产力和综合国力的战略支撑,必须摆在国家发展全局的核心位置。要坚持走中国特色的自主创新道路,以全球视野谋划和推动创新，提高原始创新、集成创新和引进消化吸收再创新的能力，更加注重协同创新。这一论述充分体现了科技创新在经济和社会发展中的重要地位,也为高等教育提出了未来人才培养的方向。大学作为本科生培养基地，肩负着培养有创新精神和实践能力的高素质人才的重大历史使命。高校毕业生的质量直接关系到一个国家科技人才的整体实力和水平,高校教师如何改革现有的教学方法和模式,培养具有学习能力、自我创新能力的大学生，是目前教育教学过程中亟待解决的问题。
研究性教学模式具有极强的实践性。研究性教学模式特别注重教学与研究相结合，理论与实际相统一。研究性教学模式不只强调背诵、理解复述和模拟,而是注重培养学生的科学思维、自主意识、团队协作精神和工作责任心,强调培养学生获取与归纳整理信息的能力、分析解决问题的能力、展示成果与表述观点的能力。创新能力的培养不可能仅依靠获得知识,很大程度上还依赖于学生的直接经验的积累，因此切实加强研究性实践教学,对提高学生的实践能力是至关重要的。创新型人才的培养目标要求学生既要学会动手又要学会动脑；因此，教师在教学过程中要树立研究性教学为主的教学观,运用正确的教学法,积极探讨、推动教学研究和改革,培养学生主动探求知识的主体精神,动手、动脑的能力和创造性思维及创造精神。研究性教学过程从讨论问题开始,需要涉猎大量的资料,课程学习本身不仅在于学习知识，还在于掌握学习知识的方法。研究性教学以学生为主体的教学模式强调了学生在学习过程中的核心地位,教师只起引导、示范、鼓励、辅导和监控的作用，这种模式可以最大限度地调动学生学习的主动性和积极性,培养学生自主学习及独立分析和解决问题的能力。在遗传学的教学过程中可以采用问题式、讨论式、互动式课堂教学,从而达到更好的教学效果，在客观上具有一定的可行性。以学生为主体的教学模式关键在于课前的认真准备和教师在课堂上的灵活调控。
2专业知识教学和实验技术教学相结合
遗传学是一门在实验基础上发展起来的学科,尤其是现代遗传学技术的突飞猛进发展和遗传学知识的大量增加,都给学生的学习带来了一定的难度。因此,遗传学采用什么样的授课方法才能使学生掌握基本知识,提高学生的创新能力一直倍受教育工作者的关注。一些遗传学教师的教学经验表明，在遗传学授课过程中，适当地讲授遗传学研究的基本实验技术和遗传学研究材料的获得方法对帮助学生理解遗传学知识是非常重要的。例如，在介绍分子标记选择辅助育种的研究进展时,对分子标记的定义、类型、发展和每种标记的用途进行讲解,对遗传学研究材料如重组自交系和近等基因系群体的构建方法及其在基因定位和育种研究中的应用等知识进行回顾,大大增强了学生对专业知识的理解。在实验技术的教学方面,应不断地给学生介绍最新技术在遗传学研究中的作用以及不同技术在某一研究领域的时效性3。在内容上,尽量安排生动丰富且易于操作的实验项目，增加一些设计性和综合性的实验项目，尤其是近期，随着表观遗传学研究的日渐深入,适当地增加该方面的实验课程对帮助学生理解基于非基因序列改变所致基因表达水平变化,如DNA甲基化和染色质构象变化等表观遗传学对生物性状的改变所起的作用，可以开展表观遗传抑制剂对细胞周期调控的分析及RNA干扰基因沉默的遗传分析等实验。
3为学生提供具有时效性、权威性和新颖性的阅读材料
随着遗传学科的快速发展,研究领域不断拓宽,新技术、新成果不断涌现,任何一部教材都难以跟上遗传学快速发展的步伐，因此必须借助网络等媒体实现知识的不断更新。在教学过程中，教师可适当地借鉴〈(Science〉〉、《Nature》以及分子细胞生物学领域的一些国际权威杂志上的综述性文章作为教学中的补充内容,使学生在学习经典遗传学理论的同时，对分子遗传学和现代遗传学的发展有更深入的理解。如在研究癌症的遗传学基础时发现,一半以上癌症的发生过程中伴有p53突变。p53在正常细胞中寿命短、含量低，与细胞周期控制、DNA修复、衰老、血管生成和细胞凋亡密切相关。当p53发生突变时,细胞逃脱正常细胞生长的限制,使突变从一代细胞传到下一代细胞,这为癌症的发育创造了条件。在给学生授课的过程中，跟踪遗传学的最新研究动态，如引入p53等遗传学研究进展，可大大激发学生学习的积极性?。表观遗传学目前也是遗传学重要的补充,如乙酰化酶家族和染色体易位、转录调控、基因沉默、细胞周期、细胞分化与增殖以及细胞凋亡相关,从而对生物体的性状产生了影响。而非编码RNA不仅能对整个染色体进行活性调节,也可对单个基因活性进行调节，它们对基因组的稳定性、细胞分裂、个体发育都有重要的作用。在教学过程中，适量增加表观遗传学的知识,可以极大地丰富学生的知识量及对科技前沿知识的认识,为提高学生的科技创新能力奠定基础。
4案例式和情境式教学相结合，激发学生内在的学习动力
案例教学法（Casemedthodteaching,CMT)是根据教学目标和培养目标的要求,在学生掌握了有关的基础知识和基本理论的基础上,教师在教学过程中选择典型案例并以恰当的形式给学生展示,把学生带入一个特定情境中，在教师的指引下由学生自己依靠其知识结构和背景,在这种案例情境中发现、分析和解决问题，培养学生运用理论知识并形成技能技巧的一种教学方法5。案例教学法最大的特点就是模拟实践经验,增强学生实践的能力。遗传学教师在注重理论知识讲授的同时,要穿插与实际生活密切相关的大量案例,培养学生分析问题和动手实践等能力。
在遗传学教学过程中，注重教学内容与人类生活及人类疾病相结合,加强学生对教学内容的认识和遗传知识的深化。在讲授单基因遗传病、多基因遗传病和染色体病时,可与临床中真实的遗传病相联系,如常见的单基因遗传性疾病一白化病、苯丙酮尿症、黑尿症、先天性聋哑、高度近视，多基因遗传性疾病一原发性高血压、支气管哮喘、冠心病、青少年型糖尿病、类风湿性关节炎、精神分裂症、癫痫、先天性心脏病，染色体遗传性疾病一“21三体”综合征、猫叫综合征等。针对这些疾病，巧妙设计引导式问题,囊括大纲要求的知识点，突出遗传学的课程特色。在该模式下的教学过程中，学生不是被动地学、记忆和理解教师所教授的知识,而是在教师的指导下,将学生置于可以从不同角度看待事物的环境，问题情境便能够吸引并维持他们的兴趣，使他们积 极寻找解决问题的方法，创造性地得出结论,从而激发学生学习的内在动力。
5加强遗传学教师师资队伍建设，为研究性教学提供人才保障
表观遗传学研究方法篇5
关键词行为遗传学，人格，遗传，环境，基因。
分类号B848
1引言
行为遗传学是在遗传学、心理学、行为学和医学等学科发展基础上形成的一门交叉学科。它是以解释人类复杂的行为现象的遗传机制为其研究目标，探讨行为的起源，基因对人类行为发展的影响，以及在行为形成过程中遗传和环境之间的交互作用[1]。目前，人格的行为遗传学研究比较盛行。人格的行为遗传学研究的目的就是在分析人格特质的个体差异时，能够说明在何种程度上用遗传和环境的差异来解释人格差异。
人格的行为遗传学是研究个体差异的生物基础，即研究每一个人所遗传的特定的基因组合怎样使其在后天具有表现型的个体差异。所谓的表现型是指可以直接观察到的个体的行为和生理特征；与其相对的概念就是基因型，它是指个体或群体通过生命繁衍继承下来的遗传特征。行为遗传学假定个体的表现型差异主要来源于遗传和环境两方面的影响[2]。具体来说，人格的行为遗传学强调研究每一个体从亲代遗传中继承的一系列不同的基因，鉴别对人格产生重要影响的特定遗传因子，探讨这些基因的特定组合怎样影响着个体的气质、人格和心理健康。人格的行为遗传学研究，除了证明遗传因素的重要作用外，还为说明环境的作用提供了最有力的证据，因为，环境和经验也影响着个性特质从基因型到表现型的实现过程。换句话说，人格的行为遗传学研究既证实了“人格是由遗传和环境决定”的观点，同时，又为解决遗传和环境决定论之间的矛盾冲突提供了新途径。
目前，行为的遗传学研究主要采用遗传力、共享与非共享环境、基因与环境交互作用的研究思路，探讨天性与教养（即遗传与环境）在人格形成中的作用，揭示行为遗传学在人格研究领域中的发展趋势。
2人格的行为遗传学研究趋势及其发展
20世纪70年代席卷行为遗传学研究的争议已经消退，80年代特别是90年代以来，行为科学越来越接受遗传影响这一观点，表现为越来越多的行为遗传学的文章出现在主流行为学杂志和研究领域中。这是行为遗传学在现代行为科学中极大的转变。行为遗传学是研究行为遗传的，人格的行为遗传学的早期研究就是通过遗传力、环境来比较双生子和收养研究，寻找遗传和环境影响人格差异的证据。目前的研究试图发现并确定使行为和心理特质具有遗传性的特殊基因。
2.1人格的遗传力研究
遗传力是一个描述遗传影响程度的统计值，指观测到的（表现型的）变异中能被遗传变异解释的百分比。它是衡量遗传在多大程度上能解释心理特质差异的指标，也就是说，某一群体或个体的表现型差异能够归因于遗传差异的比例。由于同卵双生子有100％相同的遗传物质，异卵双生子有50％相同的遗传物质，而养子与养父母之间没有相同的遗传物质，因此，人格的遗传力研究以 双生子与养子为研究对象，来比较人格的个体差异中能够用遗传差异解释的比例。这类研究采用人格自陈问卷或其它测量手段，外向性与神经质是在此类研究中被测量得最多的两种特质[3]。
基于人格自陈量表及其他测量手段的研究都表明，双生子人格有中等程度的遗传力。在一项对24000对涉及五个国家的儿童双生子研究中，同卵双生子与异卵双生子在外向性上的平均相关分别为0.51和0.18，在神经质上的平均相关分别为0.46和0.20。根据遗传作用的加法式模型，将同卵与异卵双生子相关系数的差值乘以2，分别得出外向性的遗传力为62％，神经质的遗传力为52％。许多人格量表的研究结果表明，除外向性与神经质之外的其他特质上，同卵双生子的相关也总是大于异卵双生子[4]。一项以近1000对德国和波兰成年双生子的研究比较了自陈问卷与同伴评定法在大五因素上的得分情况。其中，每个双生子的人格都由两名同伴对其进行他评。结果发现，同伴评定的平均相关为0.61，表明一致性信度较高。同伴评定与自我评定分数之间的平均相关为0.55，说明自我评价具有中等的效度。有研究已证明，自评得分与其他研究基本相同[5]。
与双生子研究相比，收养研究则表明，个体的人格发展受遗传作用的影响要小。双生子与收养研究结果的这种差异主要集中于两点：一种是相同的生活环境可能会增强同卵双生子之间的相似性，对分开抚养的同卵双生子的研究在一定程度上支持了这一假说。收养研究中低遗传力的另一种可能的解释是非加法遗传效应。所谓加法遗传效应指的是各种独立的遗传作用会“加在一起”影响某种人格特质，而非加法遗传效应则指的是它们之间的交互作用。无论遗传效应是否为加法，同卵双生子在各个方面都完全相同，但异卵双生子彼此之间在加法效应因子上只有50％的共同性，非加法遗传效应对他们及其他直系一代亲属彼此的相似性影响更小[5]。
人格的行为遗传学研究一直仅限于考察遗传因素在多大程度上会影响人格的个体差异。采用自陈问卷研究人格差异的结果表明，遗传因素对于人格差异具有重要影响，每一种人格特质在用自陈问卷测评时都表现出遗传的作用。因此，目前人格的行为遗传学研究已经超出遗传力的界限，其中一个重要的发展方向就是研究遗传与教养两者的关系，即从环境角度对人格进行考察。
2.2人格的环境研究
2.2.1人格的共享环境和非共享环境研究
双生子与收养研究表明，家庭成员之间具有某些相似性主要源于他们之间具有共同的遗传特征而非共同的家庭环境[6]。著名的行为遗传学家普洛明（R. Plomin）认为，家庭经验是很重要的，但是环境因素的影响是针对某一个子女，并不是被家庭成员所共享。也就是说，影响人格发展的环境对于同一家庭的成员来说并不比不同家庭的成员更为相同。普洛明提出了人格的共享环境和非共享环境[7]。共享环境指生活在同一家庭的子女在平均水平上所享有的相同环境，包括通常意义上的家庭背景（家庭社会经济地位、父母职业、受教养程度、等）、学校状况、共同伙伴、邻里情况、民族情况等。非共享环境则指子女在家庭内外获得的独特经验，来源于仅仅被一个子女经历的事件，可以分为系统影响和非系统影响[2]。系统的非共享环境包括家庭地位（出生顺序、性别差异）、子女间的相互作用、父母对某个子女的独特教养行为等家庭内的经验，以及独特的同伴经历、朋友、教师、运动、其他活动和兴趣、教育、职业经历、配偶、家庭生活等。非系统的非共享环境则往往无法预期，常见来源有意外事故、疾病、精神创伤等其他特异的经历。
共享家庭环境的影响可用遗传无法解释的相似性来估计，如收养子女之间的相似性。非共享环境的影响则用遗传和共享环境都无法解释的方差分量来表示，一起成长的同卵双生子之间的差异就代表了非共享环境的影响。研究发现：共享环境对人格的影响极小，平均只有5%变异可归因于共享环境，可归因于非共享环境的变异则有35％[2]。也就是说，非共享环境对人格特征的影响，使得生长在同一家庭的子女彼此不同。以普洛明为代表的一些学者非常强调非共享环境的作用，即强调后天教养及个体在家庭内外的独特经验对人格发展的重要作用[8]。因此，共享环境和非共享环境的提出，为研究者在环境中考察人格提供了新的视角。
目前，行为遗传学家正试图确定非共享环境的具体来源以及它们与心理特质之间的关系。研究者认为应从评估每个儿童所经历的特殊环境入手来确定具体的非共享环境因素，即采取特殊的环境测量方法。这类研究起步较晚，其中以一项名为“非共享环境与青少年发展”（nonshared environment and adolescent development，NEAD）的研究最为著名[9]。研究发现，非共享环境并不仅限于家庭环境。当人们开始步入社会时，家庭之外的环境更可能成为非共享环境。例如，工作环境、社会支持、离婚都可能成为非共享环境的根源。其他非系统性的因素，如意外事故、疾病等也会导致子女之间的差异。随着时间的发展，此类经历的微小差异也会逐渐积累并导致行为结果上的显著差异。
2.2.2环境的测量显示遗传对人格的影响
近年来，一些心理学家在对环境的测量中发现：基因变化发生在环境的测量之中，即环境因素也具有可遗传性。教养行为表现出遗传的影响有以下两方面的原因：父母的人格等遗传特征可能会反映在他们的教养行为中；教养行为也可能会反映子女人格方面的一些遗传特征。换句话说，环境测量所以会表现出遗传的作用是因为人们会部分地由于遗传的影响而形成其个人的生活经历。这种情况被称为“教养中的先天影响”。这种影响与遗传倾向密切相关，因而在人格的行为遗传学中被称为 “基因型―环境相关”[6]。基因型―环境的相关并非指独立于个体之外的环境受到遗传的影响,而是指个体卷入经验的程度或个体接受环境影响的程度具有一定的遗传性。遗传的影响是通过被其作用着的心理特质来传递的：遗传影响着个体的心理特质，心理特质影响着个体的环境。
基因型―环境相关的发展过程有三种类型：被动的（passive）、唤起的（evocative）和主动的（active）[10]。被动的基因型―环境相关是指，当父母和子女拥有相同的遗传倾向时，提供的环境会强化这一遗传倾向。例如经常参加文体活动并且又鼓励这种活动的父母倾向于抚养喜欢文体活动的孩子。因为，孩子不仅拥有鼓励其参加文体活动的抚养环境，而且遗传了父母倾向于对这种环境做出反应的基因。唤起的基因型―环境的相关指环境对个体受遗传影响的行为所做出的反应。例如，积极的婴儿比忧郁的、消极的婴儿受到更多的注意和社会性刺激。主动的基因型―环境的相关是指个体选择能够强化自己遗传倾向的环境和伙伴的程度。例如，一个具有社交性基因的儿童愿意参加社交活动，并会选择具有社交性儿童作为伙伴。所以，不同基因类型的人会为他们自己选择不同的环境，这些环境对他们将来的个性、社会性发展有很大的影响。以上事实表明，当个体有能力选择自己的环境时，具有不同遗传基因的个体就会寻求、改变和创造不同的环境，即遗传因素会影响个体对环境的选择和改造。
总之，人格的遗传力和环境的研究使我们认识到，遗传与环境在个体人格发展中的独特作用，但后来的行为遗传学研究更强调“非共享环境”对人格发展的重要而独特的影响，这恰恰是传统的人格研究中未能涉及的方面。
2.3人格的特定遗传基因研究
人格的行为遗传学在遗传力和环境的研究中，主要探讨的是遗传―特质―环境之间的关系。但是，近年来的研究却发现，基因的变化可能是导致人类个体差异的主要原因，也就是说，应该进一步探讨基因―特质―环境之间的关系。因此，当前的任务是通过确定与人格有关的特定基因，并通过基因与环境的交互作用来了解特定基因与人格特质之间的关系，即要确定遗传基因是如何对行为产生影响的。这就是人格的行为遗传学研究最激动人心的方向之一，即运用分子遗传技术来寻找影响人格的特定遗传基因[11]。人格基因的发现将使研究者可以直接地测量个体的遗传型，从而推进对人格作更深入的遗传学分析。
遗传基因对人格所起的影响可能涉及多基因，但它们对人格的影响幅度有差异。目前，研究者运用DNA标记来寻找与复杂人格特质有关的基因（这类基因被称为定量化特质点，quantitative trait loci，简称QTLs），这些标记位于与某种特质有关的基因内部或附近。研究的目的不是要找到负责某种特定人格特质的单个基因，而是要找到能够解释该特质中某些差异的多个基因。试图将某些基因特别是那些与具有生理作用的DNA标记有关的基因与人格联系起来的做法是很有道理的。行为遗传学家采用连锁研究（lingkage studies）和关联研究（association studies）的方法来寻找与特定行为或人格特质有关的基因。连锁研究采取从行为水平到基因水平的自上而下的方法，以携带某种疾病或性状的家系为研究对象，分析几代人的DNA样本，以确定对人格特质影响较大的基因。而关联研究（也称作QTLs分析）则是自下而上的方法，即从确定与某种行为特质可能有关的基因入手，观察具有或者不具有某种行为特质的两类人群携带该基因的情况，目的是确定这些有关的或可能的侯选基因与行为特征或人格特质之间的因果关系。相对于连锁研究，关联研究更能找出只有微弱作用的基因。但由于复杂行为的侯选基因数目较多，因此，要对所有的侯选基因的意义和作用进行判断也是一件复杂而艰巨的工作。最近有研究发现[12,13]，儿童的行为与单胺氧化酶（MAOA）基因有较高的相关；而5-羟色胺转运体（5-HTT）基因和应激刺激的交互作用对抑郁具有影响。
人格特定遗传基因研究的进展使得我们可以预测，未来的人格研究者将能够利用DNA标记作为研究工具。人格特定遗传基因的研究不是去发现与人格有关的DNA标记，而是要利用DNA标记作为研究工具，对与人格有关的基因进行心理水平的分析。这样才能在探讨人格的因素结构、人格与精神病的关系以及归因问题时，考察特定基因与有关心理现象是否有关联。目前，在研究方法上，行为遗传学已从传统的家系研究、连锁与关联法开始向以动物（主要是与人类基因有99%相同的老鼠）和人类为被试的多基因数量性状位点分析、模式调试生物测定（biometric model fitting）、基因调控和基因工程等方面发展。这些新的技术与方法使得研究者能够直接在动物身上操纵基因、观察基因改变对其行为的影响，并进而推测人类行为的遗传基因。实际上，许多关于人类行为的遗传学研究结果都是基于对动物的研究，包括智力、新颖寻求、攻击、成瘾行为、抑郁和神经质等异常行为。
人格的特定基因研究涉及的范围很广，包括发展问题、多变量问题、遗传―环境相互作用的问题、伦理问题等。个体差异的发展问题回答了人格差异的起源以及人格随时间的变化和连续性等问题。多变量问题是研究多特质间的共同变异，包括人格特质彼此之间及内部的关系、基因与人格之间的生物机制、人格与心理病理学之间的联系等问题。寻找并确定与人格有关的基因就是探讨本性和教养（即基因与环境）在个体人格发展中的相互作用。虽然心理学家倾向于从心理社会因素的角度考察环境的作用，但我们肯定还可以从基因的角度来探讨它。不论结果如何，正像DNA双螺旋理论的创立者沃森所说的那样：我们的命运已不存在于我们的星座中，而是存在于我们的基因中[1]。
基因―环境的交互作用是指对经验敏感性上的遗传差异。它是心理病理学的素质―应激模型（diathesis-stress model）所提出的最一般的交互作用模式：具有某种遗传风险（素质）的个体对环境因素（应激）以及环境中的机会都非常敏感[10,14]。例如，有遗传问题的人受心理社会危险性影响的可能更大。但是，到目前为止，我们对特定基因与导致行为的环境应激源之间交互作用的了解还远不及对人与环境交互作用的了解。与复杂人格特质有关的基因能够提供关于遗传素质的信息，从而有助于我们对基因―环境之间的交互作用的判断与了解。
3结束语
人格的行为遗传学研究，为传统的人格研究提供了一个新的研究方向，也为人格的遗传与环境决定论提供了新的研究途径。虽然如此，在人格的行为遗传学研究中，遗传和环境的相关和交互作用如何、遗传怎样作用于人格发展，遗传对不同人格特质之间的相互影响有怎样的作用，怎样寻找影响人格的特定遗传基因，怎样认识这些基因，怎样揭示基因作用于人格的根本机制等，这些问题都是行为遗传学在未来人格研究中必须加以回答和解决的。
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ON THE STUDY OF BEHAVIORAL GENETICS IN PERSONALITY
Zhang Lihua1,2, Song Fang2, Zou Qun2
(1 Research Center of Psychology and Behavior in Tianjin Normal University, Tianjin 300074; 2 School of Tian Jiabing Education，Liaoning Normal University，Dalian 116029）
表观遗传学研究方法篇6
中图分类号：G642.0 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2015）46-0165-02
遗传学是生命科学中最核心的学科，也是发展最为迅速的学科之一。例如差不多每期顶级期刊《细胞》（Cell）、《自然》（Nature）和《科学》（Science）（国内简称CNS）都会发表遗传学方面重要突破的文章。但是遗传学教材的内容则相对滞后，原因是教材的编写和出版周期较长，加之教材内容主要是结果比较确定的内容，因此往往要比实际进展滞后5～10年或者更长时间。对遗传学这样发展极快的学科来说，如果课程内容多年不更新，每年讲同样的内容，恐怕是不恰当的。另外，传统课堂教学中注重知识传授，忽视知识获得方法的情况也显著存在。
为了改善这种状况，遗传学教学要注重结合教师的科研理念和前沿知识的介绍，而且这两方面差不多是统一的。有研究表明，教师的科研成果和教师的教学效果呈现较为显著的正相关，表明大学教师的科研和教学存在相互促进的关系。注重科研的教师，更会将学科最前沿的信息带到课堂，从而激发学生的求知欲和好奇心。这要比只会照本宣科的教师更有利于培养学生的创造能力。老一代著名科学家钱伟长先生早就指出：“教师的提高，不是靠听课进修，而是主要靠做科研工作，边研究边学习，这是积极有效的方法。”“教师的教，主要不是把知识教给学生，而是要把获取和处理知识的能力教给学生。”“讲课不应只讲具体的知识。具体的知识学生是很容易懂的，教师应讲重大的概念，讲过去和当前发展的情况，发展的趋势和走向，讲你自己的观点，用你头脑里的一把火去点燃千百学生头脑里的一把火。”
不注重知识获得过程，只注重结论的传授，会阻碍学生对科学本质的理解;而不注重前沿知识的教学，则容易造成科学教育的“片断化”。前沿知识的教育，可以让学生了解学科的迅速发展，结果日新月异，体验前沿激动人心的进展，能激发他们的认知兴趣，引发探究欲望。此外，注重课堂教学中渗透科研理念和前沿知识，可以防止学生对教材和书本的盲信盲从和过度依赖，有助于学生对科学发现和科学本质深刻了解，养成科学精神。其实不止科学类课程是如此，文科教学也应如此。在这方面一些文科方面的大师给我们做出了很好的榜样。据历史学大师陈寅恪学生和女儿的回忆：“寅师授课，创见（Discovery）极多，全非复本（Reproduction）。”“即使每年开同以前一样的课程，每届讲授内容都必须有更新，加入新的研究成果、新的发现，绝不能一成不变。”
教师在在课堂教学中结合自己的研究，适当介绍研究对象的进展情况，所用遗传学方法的利用情况，将亲身经历和体会告诉学生，是很能提高学生的学习兴趣和加深学生对相关知识的掌握的。例如，结合我的科研工作，在遗传学教学中适当章节介绍互补测验、分子标记在基因克隆中的重要作用，以及上位性在进行遗传学分析和分子机理揭示方面的作用，都加深了学生对所学知识的印象，提高了教学效果。另外，本身是搞科研的教师，通常不会干巴巴介绍书本上的结论，有意注重经典实验的介绍。如Avery-MacLeod-McCarty的R型细胞向S型细胞转化试验和Hershey-Chase的噬菌体侵染大肠杆菌（Escherichia coli）试验证明生物的遗传物质是DNA。Watson和Crick的DNA三维结构模型，是在DNA碱基的Chargaff规律和DNA的X射线衍射照片的基础上提出的。证明DNA和染色体的半保留复制，需要介绍Meselson-Stahl对大肠杆菌DNA的超速离心实验及利用BudR对复制染色体的标记实验。三联体密码子的存在和解码，需要介绍Crick利用噬菌体T4的rII突变体的遗传分析，Nirenberg和Mathaei利用无细胞的体外翻译方法破译遗传密码。
在农科遗传学教学中，我们发现很多前沿知识需要补充。目前随着包括人类、果蝇、拟南芥、水稻等在内的模式生物基因组测序工作的完成，遗传学进入了后基因组时代，即功能基因组学时代。在基因组、转录组、蛋白质组等水平上的系统研究手段需要让学生有所了解。此外，一些观念需要更正。如在真核生物基因组中存在着大量的非编码的DNA，原来以为它们没有什么功能，称之为“垃圾DNA”，现在人们发现事实并非如此，这些“垃圾DNA”可以通过编码微RNA（microRNA，miRNA）而发挥功能。
在基因表达调控领域，是研究相当活跃的遗传学领域之一。表观遗传学（epigenetics）机制和微RNA的作用，都需要在适当章节加以简介。不少遗传学课本这方面的内容极少，甚至有的课本提都不提。表观遗传是基因结构未改变但基因表达发生变化或染色质调节基因转录水平改变的遗传变化，主要内容包括DNA甲基化作用（DNA methylation）、组蛋白修饰作用（histon modification）、染色质重塑（chromatin remodeling）、遗传印记（genetic imprinting）、X染色体失活（X chromosome inactivation）及非编码RNA（non-coding RNA s）等，这些内容对理解生物基因表达调控奥秘，运用表观遗传学技术来改变或调整基因表达方面都具有重要意义。微RNA是一类在基因表达调控、细胞分化等过程中发挥重要的作用的RNA分子，大小约21-25个核苷酸，一般来源于染色体的非编码区域。微RNA通过RNA干扰作用机制发挥生物学功能，是21世纪生命科学的重要发现。这些重要突破将来获得诺贝尔奖的可能性是很大的，呼声也是很高的。
即使在经典遗传学领域，目前在揭示遗传规律和遗传现象发生机制方面也取得了长足的进步。例如在讲授孟德尔分离规律时，F1代表现显性性状，而不表现隐性性状。我们可以提一下日本奈良尖端科学技术大学院大学高山诚司（Seiji Takayama）课题组2006年发表在《自然-遗传学》和2010年发表在《自然》上的两篇文章。他们的研究表明，显性基因表达，而隐性基因表达被抑制的原因是，由于位于显性基因附近的某种基因指导合成了一种顺式作用的小分子非编码RNA（24-nucleotide sRNA），导致隐性基因甲基化，从而隐性基因作用被遏制。
由于遗传学教师的实际科研工作可能只集中在相关生物遗传的某一个很窄的方面，如果要在课堂教学中渗透前沿学科知识，就需要经常性阅读遗传学方面的国外版本更新较快的专著、教材如Krebs JE、Goldstein ES、Kilpatrick ST编写的《基因》（Levin’s GENE XI），期刊如英国《自然》（Nature）、美国的《科学》（Science）和《细胞》（Cell）网页中全文（或摘要）、科技新闻及评论。此外，遗传学教师在有条件的情况下，宜泛览《自然-遗传学》（Nature genetics）、《自然综述遗传学》（Nature reviews genetics）、《遗传学年评》（Annual Review of Genetics）、《遗传学趋势》（Trends in Genetics）、《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics）、《基因组研究》（Genome Research）、《遗传与发育新见》（Current Opinion in Genetics & Development）等国际著名的遗传学期刊，并将最新的遗传学领域最新和最重要的发现、进展和动态介绍给学生，这对开阔学生专业视野、提高学生的学习兴趣大有裨益。
参考文献
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表观遗传学研究方法篇7
基因组印记是一种不遵循传统孟德尔遗传规律的表观遗传现象。这是由于来源于某一亲本的等位基因或其所在的染色体发生了表观遗传修饰，导致不同亲本来源的两个等位基因在子代细胞中表达不同。受印记机制调控而差异表达的基因称之为印记基因（imprintedgene）。目前在植物、昆虫和哺乳动物中均发现了基因组印记现象，而在鸟类、鱼类、爬行类和两栖类动物普遍认为不存在印记现象。1991年Bartolomei等采用基因敲除技术在小鼠中首次确认了类胰岛素生长因子2型受体和非编码RNAH19基因两个母源印记基因及一个类胰岛素生长因子2型父源印记基因。2007年，杜克大学的研究人员用机器学习的人工智能形式发现了156个新的印记基因，并以此为基础创造了第一张人类基因组印记基因图谱。
X染色体失活
X染色体失活是指雌性哺乳类细胞中两条X染色体的其中之一失去活性的现象，X染色体会被包装成异染色质，进而因功能受抑制而沉默化，这种现象也称为X染色体的剂量补偿（dosagecompensation）。X染色体失活的起始和选择发生在胚胎发育的早期，这个过程被X染色体失活中心（X-inactivationcenter，XIC）所控制，是一种反义转录的调控模式。这个失活中心存在着X染色体失活的特异性转录基因，当失活命令下达时，这个基因产生1个17kb不翻译的RNA与X染色体结合，介导DNA甲基化和组蛋白修饰，引发并维持X染色体的失活。X染色体失活中心还有“记数”功能，即保持每个二倍体中仅有1条X染色体有活性，其余全部失活。X染色体的失活状态需要表观遗传修饰来维持，可以通过有丝或减数分裂遗传给后代。
非编码RNA
非编码RNA是指不能翻译为蛋白质的功能性RNA分子，其中包括rRNA、tRNA、snRNA、snoRNA、microRNA等多种已知功能的RNA以及未知功能的RNA。按照它们的大小可分为长链非编码RNA和短链非编码RNA，前者在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用，后者在基因组水平调控基因表达并介导mRNA的降解，诱导染色质结构改变，决定细胞的分化命运，还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。microRNA是一类内源产生的长度约为22个核苷酸的非编码小RNA分子，广泛存在于真核生物甚至病毒中，通过调节编码蛋白的基因的表达或翻译来发挥调控作用。microRNA的功能十分广泛并且渗入到了生理病理学的各种调控途径中，包括发育周期、细胞增殖和分化、细胞凋亡、新陈代谢、神经调控、肿瘤发生以及病毒和宿主的相互作用等。在法医学应用中，由于降解后的片段长度过小，不能进行有效的PCR扩增，然而microRNA就能满足降解检材的PCR扩增，开始成为关注的热点。
表观遗传学在法医学中的应用
1表观遗传学与亲权鉴定
自1985年英国遗传学家AlecJeffreys教授首次报道DNA指纹图技术应用于法医DNA分析以来，DNA分析技术已经在多起重大的刑事犯罪侦破和民事诉讼中发挥重要的作用。目前主要是以荧光标记STR与SNP等传统遗传标记进行个体识别和亲权鉴定。但在法医学亲子鉴定中，尤其是子代为杂合子或者父（母）和子代为相同的杂合子的单亲鉴定中，亲代的必需等位基因可能无法确定，使基因座的鉴别能力下降。但通过使用亲缘特异性甲基化遗传标记可以直接判定等位基因的亲源，从而确定亲代的必需等位基因。Zhao等应用甲基化特异性PCR对被甲基化标记的母系SNP位点rs220028进行检测证明了这一观点。另外，Poon等报道，采用DNA甲基化标记可有效识别孕妇外周血中的胎儿DNA，这也为产前的亲权鉴定提供了一种非侵入性的检测方法。
2表观遗传学与年龄推断鉴定
个体年龄推断一直是法医学研究的重要内容。目前实际工作中，个体年龄推断主要依据人类学方法，通过测量与年龄相关的骨骼、牙齿标志等，根据相关模型进行推算。近年来，许多研究者发现表观遗传学为个体年龄推断的研究提供了一种新的思路。DNA甲基化随年龄变化的特点为利用甲基化标记进行年龄推断提供了可能。陈培利等利用人胚肺二倍体成纤维细胞（humanembryoniclungdiploidfibroblast，2BS）进行体外培养，发现其p16基因启动子区及外显子Ⅰ处的DNA甲基化水平随个体细胞代龄的增加而降低。Tra等用限制性标记基因组扫描（restrictionlandmarkgenomescanning，RLGS）技术对T淋巴细胞2000个基因座的甲基化年龄变化情况进行了调查，发现29个基因座有变化，其中23个增加，6个降低。由于甲基化标记数目众多，从中可以筛选出一组适合于法医学应用的、年龄变化有规律的座位，应用于微量检材的年龄推断。尹慧等用高效液相色谱（HPLC）法对94个健康个体DNA甲基化水平的检测发现，5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）含量随年龄增加而降低，50岁以上与50岁以下年龄组5mC含量差异具有统计学意义。2010年，Teschendorff等通过对261个绝经后妇女全血样本约14000个基因启动子区超过27000个CpG的甲基化状态进行分析，证实干细胞多梳蛋白家族（polycombgroup，PcG）靶基因比非靶基因更容易随年龄发生甲基化，并且变化不依赖于组织类型、疾病状态和甲基化水平。
Bocklandt等通过分析唾液中的DNA甲基化标记，可以预测一个样本组成员的年龄，结果与实际年龄相差大约在5岁范围内。这项技术如果被确证，可能会成为法医取证方面很有用的一种工具。同时，它还表明了一种可能性：DNA甲基化修饰或许可以提供一种比计算生日更具医学相关性的年龄测定方法。
2010年，NorenHooten等在外周血单核细胞中的800个microRNA标记中筛选出9个与年龄相关的基因，但发现其中5个与疾病有关，该研究表明microRNA可以作为推断年龄以及和年龄相关疾病的诊断指标。
2011年，国内Jin等首次报道了通过体细胞发挥功能的组蛋白修饰基因对衰老这一重要生物学过程的调控作用。这项研究通过生物化学、分子生物学、遗传学和系统生物学相结合的方法，发现组蛋白H3K27me2/3去甲基酶UTX-1/UTX对衰老发挥了重要的调控作用。在秀丽线虫中，该基因的杂合突变体及野生型的RNAi敲降后都能极大地延长线虫寿命，使其抗逆性也大大加强。遗传学分析发现其功能依赖于胰岛素样信号通路。这种通过重新建立组蛋白修饰模式的方式，揭示了细胞的重编程在抑制衰老过程中的重要作用，并提示其作用机制在哺乳动物细胞中同样存在。
3表观遗传学与双生子的鉴别
同卵双生子（monozygotictwins，MZ）是由一个受精卵经过卵裂产生两个单独的细胞，并发育为完全独立的个体，因此同卵双生两个个体的遗传背景完全相同，享有共同的DNA序列。在法医DNA分析领域，现有的DNA分析手段尚不能有效鉴别同卵双生个体。
但是近年来，众多研究都已证实，同卵双生子的表观遗传学水平存在一定的差异。Fraga等对西班牙的40对同卵双生子个体进行研究，发现他们在DNA甲基化、X染色体失活、组蛋白位点特异性乙酰化上存在差异，并且这种差异会随年龄增长而增加。Kaminsky等对114对同卵双生子个体的DNA甲基化的研究显示，血白细胞、口腔黏膜上皮细胞和肠道组织中的甲基化状态均存在差异。
此外，Ollikainen等对新生儿不同组织相关的4个差异甲基化区域的甲基化状态进行了研究，发现甲基化水平存在显著差异。从上述研究成果中可以看出，研究人员已经把目光投入到了法医DNA分析的全新领域，尤其是DNA甲基化在同卵双生子中的研究。这些都为采用DNA甲基化这一表观遗传学标记进行同卵双生子个体甄别的可能性提供了强有力的理论支撑。
4表观遗传学与组织来源鉴定
在常见的法医学案件中，有时需要对生物检材的组织来源进行鉴定。传统的形态和生化方法信息含量少，容易受各种条件的影响，因此常常受到限制。随着分子生物技术的发展，以表观遗传学为基础的组织鉴定方法存在明显优势，越来越为人们所关注。
例如，富含CpG的Alu重复序列，在体细胞中是甲基化的，在生殖细胞中却是低甲基化的，有一个在进化上比较年轻的Alu亚族在中几乎是完全没有甲基化的。通过对这一Alu亚族甲基化的分析，就可以判断检材是否含有。范光耀应用联合亚硫酸氢盐的限制酶法，调查、常见体液、分泌液和组织的DEAD盒多肽4［DEAD（Asp-Glu-Ala-Asp）boxpolypeptide4，DDX4）］基因启动子甲基化水平，发现中的甲基化水平显著高于非组织。因此，选择一个合适的界值，可以根据DDX4甲基化水平有效地鉴别（斑）的种属来源。
Hanson等运用RT-PCR技术，根据microRNA的细胞组织特异性对血液、、唾液、阴道分泌液和经血进行来源鉴别，并通过与21种人体组织比对验证了各种斑痕microRNA表达的特异性，用于检测RNA的模板量最低可达50pg。Zubakov等运用微阵列和Taqman定量PCR技术确证了一些能运用于法医学实践识别血痕和精斑的稳定的microRNA标记。该项研究不仅将灵敏度提高到相当于单细胞水平的0.1pgRNA模板量，而且在新鲜与陈旧样本的比对中发现其microRNA分子绝对含量未发生明显变化。
5其他
近年来，随着学者们对RNA在法庭科学领域的研究逐渐广泛和深入，发现microRNA在法医学领域的应用价值也日益重要。2007年王芬等发现有6个microRNA分子在H2O2诱导PC12细胞凋亡后表达显著下调，这一结果为法医病理学者研究脑缺血再灌注损伤中神经细胞凋亡的机制提供了理论依据。2010年李文灿等在研究大鼠心肌组织microRNA降解与死亡时间的相关性时发现，其含量在机体死后120h内保持相对稳定的水平，可作为内参指标反映其他生物指标的变化水平。
表观遗传学研究方法篇8
[中图分类号]G122 [文献标识码]A [文章编号]1009-5349（2014）01-0078-02
1997年11月，联合国教科文组织第29届大会通过了建立“人类口头与非物质文化遗产代表作”的决议。2001年5月18日，联合国教科文组织宣布第一批“人类口头与非物质文化遗产代表作”，19项代表作获得通过，中国昆曲入选。至此，“非物质文化遗产”作为一个特定的专业术语逐渐进入国内学术界视野。20世纪后期以来，人类进入工业社会后，人类非物质文化遗产面临日益严重的危机，对非物质文化遗产的保护利用工作中明显存在盲目性、机械性、片面性等问题，为解决以上问题，需进一步对国内诸多学者关于非物质文化遗产的发展现状及保护措施的研究成果进行归纳总结，为其探寻出路。
一、国内学者对“非物质文化遗产”的概念和内涵的研究
非物质文化遗产（Nonphysical cultural heritage）（以下简称“非遗”）又被译为“无形文化遗产”，就教科文组织的定义，它是指：来自某一文化社区的全部集体创作，这些创作以传统为依据，包括所有形式的传统、大众或民间文化。它们作为其文化和社会特性的表达形式、准则和价值，通过模仿或其他方式口头相传。关于“非遗”的内涵，国内学者白云驹做了广义和狭义的深入研究，他认为广义的“非遗”除特定的口头文化外，还应当包括人的行为文化。而狭义“非遗”则指联合国教科文组织所希望予以保护的文化范畴。张春丽和李星明将“非遗”的内涵界定概括为三个方面，分别是“非物质形态”的“非遗”，如民俗活动、表演艺术、传统知识和技能等；“物质形态”的“非遗”，如与非物质文化遗产相关的实物、器具、工艺品等；文化场所（或文化空间）全面总结了“非遗”的研究领域与保护范围。而刘玉清在列举了“非遗”的各个具体实例后，认为“非遗”应该包括两大类，一类是形态文化；另一类是具有鲜明民族和地域特色的行为文化，以民俗形式出现。
二、“非物质文化遗产”的特征、价值、意义和功能
国内一些学者认为“非遗”这一概念出现的时间较短、概念和内涵不是很清晰，这不利于我们对“非遗”制定相关的具体保护措施，所以对“非遗”的特征、价值及功能性研究有助于我们深层次地理解“非遗”。
王宁对保护“非遗”的难易度方面及其特点进行研究，他总结出：高度的个性化、浓缩的民族性、传承的经验性这三个特点。贺学君沿“生命”本性深入考察，活态性、民间性、生活性、生态性是他归纳出的特征，他强调，“非遗”只要还继续存在，就是生动鲜活的，“有灵魂的”是“非遗”的本质表现。而费安玲从法律性质将“非遗”的特征理解为：特定民族性、活遗产性、以口传身授方式体现的利益性和传承性。
“非遗”的价值、意义及功能方面，同志在全国文联第七次代表大会的报告中指出：“保持和发展本民族文化的优良传统，大力弘扬民族精神，积极吸取世界其他民族的优秀文化成果，实现文化的与时俱进，是关系广大发展中国家前途和命运的重大问题。”报告充分肯定了优良传统与民族文化在中华民族发展中的作用，体现出非物质文化遗产在民族文化建设方面的价值。
而韩基灿则从历史价值、精神价值、文化价值、和谐价值、科学价值、审美价值、教育价值和经济价值八个方面研究“非遗”的价值，并将其意义总结为四个“有利于”。刘魁立从人类视角出发，认为“非遗”具有群体认同、民族认同等重要功能与价值；而从旅游者角度出发，“非遗”可以承担认知历史、认知世界、认知特色文化的需求。朱祥贵认为，“非遗”的价值不止是工具性价值，应该在保护深层次内在价值的基础上，使人作为传承主体承担对“非遗”相应的生态义务和责任。
三、国内学者关于“非物质文化遗产”的保护研究
（一）“非物质文化遗产”的保护现状
党中央十分重视对传统文化和民间文化的保护，党的十六大报告提出：“要扶持对重要文化遗产和优秀民间艺术的保护工作。”国内学者对于“非遗”的发展现状有持乐观态度的，同样也有否定批判的。
刘魁立在以分析的态度对待“非遗”时表示，提高全民珍视和关怀“非遗”是最重要、最根本的任务。张晓雁则对我国“非遗”的保护与利用存消极态度，她认为由于传承、利用措施不落实，以及人们对“非遗”的忽视，我国“非遗”名存实亡。乔晓光也认为，我国“非遗”现状不容乐观，尽管文化遗产比较丰富，但也消失较快。其原因是整个社会对“非遗”的认识不够，缺乏智能资源、法规措施和抢救保护资金，并且传承渠道不畅，民俗流变冲击大。
而李春霞既分析了近年来我国“非遗”保护做出的成绩，又指出了“非遗”的发展与保护中存在的问题：（1）对民间文化传承人的保护力度不够；（2）非遗保护人才青黄不接，研究民族文化的人才短缺；（3）过度的建设和“保护”开发行为，对现存的非物质文化遗产造成无可挽回的损害；（4）许多地方与企业表面上热衷于“保护”非物质文化遗产， 以旅游开发之实，而以保护“非遗”为名。
时吉光和喻学才从文化旅游视野下的“非遗”保护角度出发，认为在旅游业迅速发展的今天， 如何将“非遗”转化为物质化的东西， 纳入旅游吸引物的行列，并将非物质文化遗产的保护和满足游客的文化需求做到实处， 也是国内研究者们面临的挑战。
（二）我国学界对非物质文化遗产保护内涵的理解
由于非物质文化遗产是根植于民族土壤的活态文化，是发展着传统的行为方式和生活方式，因而，它不能脱离生产者和享用者而独立存在，它是存在于特定群体生活之中的活的内容。从这个意义上来说，传承主体与保护主体是进行非物质文化遗产保护的核心因素。
1.保护主体
保护主体在有效、有序地开展非物质文化遗产的抢救与保护工作中占有不可缺的重要作用。王文章对保护主体的界定是指负有保护责任、从事保护工作的国际组织、各国政府相关机构、团体和社会有关部门及个人。他们承担着不同的保护任务，但是工作目标却是一致的，只有各级保护主体明确并履行自己的职责，保护工作才能顺利开展，王文章认为的保护主体主要有以下三个：国际组织、国家政府、非物质文化遗产保护机构。
《非物质文化遗产学》当中则认为政府职能部门、学界、商界、新闻媒体是保护主体，书中认为保护主体是由政府主导，他们处于传承圈之外，虽与传承无直接关系，但对非物质文化遗产传承起着重要推动作用的外部力量。
与王文章不同的是，苑、顾二人将商界和新闻媒体也归为保护主体的范围，尤其是对商界的肯定，会牵扯到非物质文化遗产发展的前景。
2.传承主体
联合国教科文组织在《关于建立“人类活宝”制度的指导性意见》中提出：实际上，创造行为是没有物质形式的，要使非物质文化遗产的传承不间断，“人”是决定性因素。所以，当务之急就是解决传承主体即传承人的问题。
所谓传承主体，王文章认为，是指民间文化艺术的优秀传承人，即掌握着具有重大价值的民间文化技艺、技术，并且具有最高水准的个人与群体。他同时认为，保护“非遗”就是要保护好传承主体，他分别从传承主体、政府、领导干部三个方面阐述了如何保护好传承主体。
陈映婕、张虎生在《完善之路：民间文学类非物质文化遗产的传承人保护》中提出不同类别的非物质文化遗产传承人与非物质文化遗产保护机制中的传承主体有差异也有共性，并以民间类文学传承人为例阐述了传承问题正是现在“非遗”保护的瓶颈与难题所在。现已出台了相关法规政策认定传承人，并规定了传承人的权利与义务，但在具体操作过程中还需要将其不断细化深化。
（三）我国学界对于如何保护非物质文化遗产的办法概述
面对我国“非遗”消失和濒危的现状，2003年党中央要求文化部组织实施非物质文化遗产保护工程，《国务院办公厅关于加强我国非物质文化遗产保护工作的意见》中的保护方针为：“保护为主，抢救第一，合理利用，传承发展”。
在对于如何保护的措施上，我国学界的观点难以一致，就以王文章为例，他提出七点，其中，他认为非物质文化遗产保护的根本保证是立法保护，只有建立科学的管理机制、加强宣传教育、提高全民保护意识才能使非物质文化遗产的保护有序进行。为了使非物质文化遗产的保护有基本物质保障，应不断加大财政收入，加强与其他国家交流合作。此外，还应将采取系统科学的有效方式作为非物质文化遗产保护的重要环节。
与之相对应的是苑利、顾军的观点，他们认为保护方法也有七点：（1）建立非物质文化遗产四级名录体系；（2）开展全国性非物质文化遗产大普查；（3）制定非物质文化遗产传承人登记制度；（4）收藏与展示非物质文化遗产成果；（5）建立传统文化生态保护区；（6）确立非物质文化遗产传承人口述史调查制度；（7）建立非物质文化遗产资料库、数据库。同时，林秋朔以昆曲的保护为例，指出要积极推进民间“非遗”的产业化发展，适当鼓励以民间资本进入民间传统文化的形式进行产业开发。
四、我国对非物质文化遗产发展途径理论概述
对于非物质文化遗产的单纯保护很难实现，单纯保护不但会缺乏资金支持，客观上也很难使非物质文化遗产的价值充分展现。因此，对于非物质文化遗产的发展，一部分学者则认为要引入商业化。
表观遗传学研究方法篇9
摘要：为提高南方红豆杉遗传品质，对23 个材用型南方红豆杉家系（含对照）在福建明溪进行苗期试验。结果表明：南方红豆杉的苗高、地径、最长侧枝长度在家系间均存在显著性差异；家系间在苗高、地径、最长侧枝长度等性状存在显著性正相关；22 个南方红豆杉优树自由授粉家系在苗高、地径、最长侧枝长度等性状方面均显著性优于对照；南方红豆杉苗期苗高、地径、最长侧枝长度等性状均有较高的遗传力，中等的变异系数和较高的遗传增益；采用22 个优树自由授粉家系进行繁育苗木可以达到遗传改良目的。
关键词 ：南方红豆杉；自由授粉家系；优树；苗期；遗传变异；广义遗传力；多层次选择
中图分类号：S722.3 文献标志码：A 论文编号：2014-0148
The Seedling Variation of Plus Tree Open Pollination Family of Taxus chinensis var. maireiOu Jiande1, Wang Jindun2, Pan Jun3, Zhou Dongxiong2
(1Mingxi Forestry Bureau, Mingxi 365200, Fujian, China;2Sanming Forestry science and Technology Promotion Center, Sanming 365000, Fujian, China;3Sanming Agricultural School, Shaxian 365500, Fujian, China)
Abstract: In order to improve the genetic quality ofTaxus chinensis var.mairei , a trial for 1-year-old seedlingof T. chinensis var. mairei containing 23 timber type families (included CK) was conducted in Mingxi County ofFujian Province. The results showed that there were significant differences in the seedling height, diameter atground and the length of the longest lateral branch among the families; there were significant positivecorrelation between the seedling height, diameter at ground and the length of the longest lateral branch amongthe families. The 22 plus tree open pollination family seedling traits were significantly better than the CK. Theseedling height, diameter at ground and the length of the longest lateral branch had higher broad heritability,medium coefficient of variation and higher genetic gain. 22 plus tree open pollination families breedingseedlings could realize the purpose of genetic improvement.
Key words:Taxus chinensis var.mairei ; Open Pollination Family; Plus Tree; Seedling; Genetic Variations;Broad Heritability; Multi-level Selection
0 引言
南方红豆杉(Taxus chinensis var. mairei)是中国重要药用、材用和观赏型树种[1]，其材质坚硬、心材赤红、纹理致密、形象美观，用于高档家具和装饰装璜等，是珍贵的用材树种，经济价值高，极具开发前景。良种的稀缺和生长缓慢等困挠南方红豆杉人工用材林建设，进行南方红豆杉遗传改良，选育出速生丰产性能良好的品种显得尤其紧追。有关南方红豆杉的遗传改良大多围绕药用和观赏利用方面进行[1-9]，而在用材林方面的研究较少，仅有王艺等进行地理种源方面研究[10-12]，尤其是在多层次选择方面的研究尚属空白。福建明溪作为南方红豆杉早期速生优良种源之一[12]，为丰富这一珍贵树种的基因资源，提高其遗传品质[1]，获得较理想的遗传增益，在福建明溪优良种源基础上，笔者进行材用型南方红豆杉优树选择，为探明优树家系间的遗传规律，在福建明溪进行优树自由授粉家系苗期试验和评价，进而为南方红豆杉用材林的遗传改良提供理论依据。
1 材料与方法
1.1 试验时间、地点
研究田间试验于2009 年在福建明溪南山上坊基地进行。
试验区属亚热带季风气候，温和湿润，雨量充沛，日照充足，水热条件好，年均温17.8℃，极端最高气温39℃，极端最低气温-11℃，全年日照时数1762 h。试验地点为福建省明溪县南山上坊基地，属武夷山南侧支脉，海拔300m，地形开阔，土壤为沙壤，pH 5.0，肥力中等。
1.2 试验材料
测定用的种子采自课题组从福建明溪地理种源基础上选择出的22 株材用型自由授粉优树植株。对照选用福建明溪地理种源商品种。
1.3 试验方法
1.3.1 试验设计采用完全随机区组试验设计，处理为23 个，分别是选自福建明溪地理种源的22 个用材林的优树自由授粉家系和福建明溪商品种(CK)，3 个重复，小区间用1行杉木间隔。
1.3.2 调查与数据分析于育苗当年12 月逐株对苗高、地径和最长侧枝长度等性状指标进行测量，每小区随机调查30 株。对调查数据进行方差分析、广义遗传力估算、对照遗传增益估算等。
广义遗传力：h2=1-1/F；
对照遗传增益：G=Sh2/X；
式中：h2 为家系广义遗传力，G 为对照遗传增益，F为均方比（F值），S为选择差，X为对照群体平均值[1]。
方差分析模型及遗传参数的估算方法参见文献[13]。
2 结果与分析
2.1 苗期性状分析
为避免因苗期密度不同而导致的苗木冠幅差异,本研究选择与南方红豆杉生长快慢、冠幅大小有着显著性正相关的苗高、地径、最长侧枝长度等性状作为分析指标。考虑到用材林的选育目标，以上3 个指标均为正指标，即数值越大越好。将不同南方红豆杉优树自由授粉家系在苗高、地径、最长侧枝长度等性状统计列于表1。由表1 可知，苗高在15.47~35.07 cm，极大值/极小值=2.27；地径在0.203~0.403 cm，极大值/极小值=1.99；最长侧枝长度在7.57~18.17 cm，极大值/极小值=2.40。表明不同南方红豆杉优树自由授粉家系在苗高、地径、最长侧枝长度等性状有着较大差异。方差分析结果如表2。
由表2 可知，不同优树自由授粉家系在苗高、地径、最长侧枝长度等性状存在极显著性差异。进一步进行DLSD多重比较，结果列于表1。由结果（表1）发现，不同优树自由授粉家系在苗高、地径、最长侧枝长度等性状均较空白对照表现更优；Mxc-1、Mxc-2、Mxc-3、Mxc-4、Mxc-5、Mxc-6 等优树家系的苗高表现最好；Mxc-1、Mxc-2、Mxc-5、Mxc-6、Mxc-7、Mxc-9、Mxc-10等优树家系的地径表现最好；Mxc-1、Mxc-2、Mxc-3、Mxc-5、Mxc-7 等5 个优树家系的最高侧枝长度表现最好。从多重比较的结果表明，22 个南方红豆杉优树家系苗期的苗高、地径、最长侧枝长度等性状均明显优于福建明溪地理种源的商品种，验证了前期优树选择的准确性和科学性。
2.2 苗期性状相关性分析
相关系数是研究数量性状相关变异的一个重要参数，优树家系苗期各性状遗传相关分析结果列于表3。由表3 可知，苗高与地径和最长侧枝长度极显著性正相关，地径与最长侧枝长度极显著性正相关，说明苗高、地径、最长侧枝长度等3 个性状间有着一定依赖关系。
2.3 遗传参数估算
经统计计算，将南方红豆杉优树家系1 年生苗木的苗高、地径、最长侧枝长度等生长性状的均值、变幅、标准差、变异系数、广义遗传力等参数列于表4。研究结果（表4）表明，优树家系1 年生苗高、地径、最长侧枝长度的平均值分别为23.72 cm、0.301 cm、11.96 cm，较对照分别提高了53.33%、48.28%、57.99%。苗高变异系数为26.45%，地径的变异系数为17.21%，最长侧枝长度为29.68%，均为中等变异程度，说明家系间生长性状存在明显的差异，为选择速生的南方红豆杉优树家系提供可能。南方红豆杉家系的苗高、地径、最长侧枝长度等3 个苗期性状的遗传力分别是0.9739、0.9194和0.9689，表明这些性状受到较强遗传力控制，为南方红豆杉的改良提供可靠保证。
2.4 优树家系遗传增益
不同优树自由授粉家系在苗高、地径、最长侧枝长度等性状方面均有着不同的对照遗传增益（表5）。在苗高生长性状指标方面的对照遗传增益介于7.30%~123.39%；在地径方面的对照遗传增益介于18.12%~90.58%；在最长侧枝长度方面的对照遗传增益介于5.50%~135.67%。南方红豆杉优树家系苗高平均遗传增益值55.17%，地径的平均遗传增益值46.03%，最长侧枝长度平均遗传增益值58.77%。南方红豆杉的22个优树家系的苗期生长性状有着较高的遗传增益。
3 结论
南方红豆杉优树家系在苗高、地径、最长侧枝长度3 个生长性状方面存在极显著性差异, 且性状间存在显著性正相关。优树家系1 年生苗高、地径、最长侧枝长度的平均值分别为23.72 cm、0.301 cm、11.96 cm，较对照分别提高了53.33%、48.28%、57.99%。在苗高、地径、最长侧枝长度等性状方面的遗传力分别是0.9739、0.9194和0.9689，表明南方红豆杉在以上3个性状受到较强的遗传控制，为遗传改良提供可靠保证；在苗高性状方面的变异系数为26.45%，地径的变异系数为17.21%，最长侧枝长度为29.68%，均为中等变异程度，为家系选择提供可能。
南方红豆杉优树家系在苗高、地径、最长侧枝长度方面的平均遗传增益值分别为55.17%、46.03%、58.77%，说明在当前南方红豆杉良种稀缺的情况下，进行优树选择并经自由授粉家系苗期测定后，可以采用22 个南方红豆杉优树家系种子进行苗木繁育，可获得较理想的遗传增益，初步实现遗传改良的目标。
4 讨论
本研究结果表明，南方红豆杉优树家系在苗高、地径、最长侧枝长度方面有着较高的广义遗传力、中等的变异系数和较高的遗传增益，采用优树家系进行苗木繁育可以达到遗传改良目的，这与欧建德等人的研究结论一致[1]。南方红豆杉的苗高的家系遗传力和遗传变异系数均高于地径，这与郑仁华等在光皮桦、栲树方面的研究结论一致[14-15]。
张景平等[12]研究结果表明，南方红豆杉的最长侧枝长与冠幅等性状间呈极显著正相关。本研究采用最长侧枝长度性状取代冠幅指标进行南方红豆杉1 年生苗木生长评价，具有测量方便，且克服因苗期密度因素产生苗木冠幅差异的特点。
福建明溪作为早期速生优良种源之一[12]，为获得多层次的遗传增益，在福建明溪种源基础上选择优树并进行优树家系苗期测定，对南方红豆杉用材林的遗传改良具有现实意义。由于本研究基于1 年生苗木表现，不能代表整个树体成长的过程，仅为家系早期选择提供参考，有关选择效果尚待进一步的子代测定研究。
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表观遗传学研究方法篇10
天赋基因检测触及发展心理学中的首要问题――遗传和环境因素孰轻孰重。数十年来,人们一直认为是基因决定着生命过程中所需要的各种蛋白质,决定着生命体的表型。但随着研究的不断深入,科研人员发现了一些无法解释的现象。例如具有基因组完全相同的同卵双胞胎姐妹或兄弟,在同样的环境中长大后,在性格、健康等方面会有较大的差异,这并不符合经典遗传学的观点。目前心理学家已达成共识:遗传与环境因素在人的生长发育过程中缺一不可,二者相互作用,决定个体的行为表现。
目前已知,基因组含有两类遗传信息:一类是传统意义上的遗传信息,即DNA序列所提供的遗传信息;另一类是表观遗传学信息,提供何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。此外,基因组还存在基因调控信息。虽然它们不能改变基因序列,却可以通过基因修饰而影响和调节遗传基因的功能和特性,并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传。这就是表观遗传学的理论观点。
真相2:连接环境、遗传有“桥梁”
身处不同的成长环境,我们体内的基因会不定期地发生表观遗传学的变化。很多疾病(如抑郁症)与表观遗传学相关。例如把刚出生的小鼠经常与母鼠分开,小鼠长大后会显得精神很紧张。研究人员发现这些原本正常的小鼠体内与紧张相关的基因糖皮质激素受体的启动子位置发生了表观遗传学的变化。还有很多现象,如记忆、学习、吸毒都与表观遗传学相关。美国国立卫生研究院精神健康研究所(NIMH)最近正集中力量研究神经系统疾病与表观遗传学的关系。
真相3:检测天赋基因很荒唐
如何去动态监测这些变化呢?家长们要花费多少金钱才能够得到实时准确的结果呢?单从表观遗传学的角度来看,就可以宣告它不过是一个荒唐的神话。
以毒瘾基因为例,研究人员通过分析过去30年中已发表的1000多份有关毒瘾与基因和染色体区域联系的医疗出版物,列出了与吸毒成瘾相关的1500个基因的清单。由于其中一些基因比其他基因出现得更为频繁,科学家们已经将基因清单缩减至396个。
又如智力得分,伦敦精神病学研究院的研究人员根据口头和非口头的推理测试,得出了7000名7岁儿童的智力得分,同时提取了他们的DNA样本,希望确定得分高和得分低的孩子之间的基因差异。在这场大搜索中,研究人员确定了6种基因的37个变体,但它们在个体间的智力差异仅为1%。纽约大学的心理学家认为,智力是一种大脑的整合功能,至少一半基因组归因于大脑这种或那种方式功能,需要数千基因一起运转,共同作用。如果说天赋是指个体智力在某一方面或某几方面的突出表现,那么可以肯定,它绝不是十几个或几十个基因所能够决定的。
尽管有经济条件的父母愿意为孩子教育倾囊,然而检测如此众多的相关基因是不可能的:一是一般的体检机构不具备这种能力;二是费用过于昂贵,绝不是区区三四千元。更何况儿童天赋基因检测还面临着一系列的社会伦理危机。
真相4:“买断”孩子一生的幸福
人的属性分为自然和社会两个属性。如果只通过基因来看孩子的未来,就等于过分强调了人的自然属性,无论在遗传学还是在哲学上都站不住脚。
如果一个孩子被检测出所谓网瘾基因,家长该如何面对?当父母相信孩子会成为网瘾少年时,在这种压力下,其结果只能是让孩子的网瘾成为又一个“自我实现的预言”,而真的变成网瘾少年。
表观遗传学研究方法篇11
急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一组异质性疾病，以造血干细胞克隆紊乱为特征，是成年人急性白血病中最常见的类型。近20年来，人们对AML的发病机制和预后的研究有了长足的进展，患者的完全缓解率也有了明显的提高，但仍有2/3成年AML患者未能达到治愈，复发、难治及老年AML仍是目前临床治疗的难题。为此，临床工作者和科研人员不断探索新途径，积极寻求AML治疗新方法。
近年来，表观遗传学的研究逐渐成为人们关注的热点。随着研究的深入，人们对AML的发病机制有了新的认识，随之而来的靶向治疗也给患者重新带来希望。该研究主要包括三个方面的内容：DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码microRNA。研究表明，表观遗传学的调控机制参与调节许多重要的生理过程。在血液肿瘤的发生和转化中，表观遗传学异常与遗传学异常具有同样重要的作用。表观遗传基因的修饰对于基因的差e表达有着至关重要的作用，它决定着细胞的类型及细胞从良性到恶性的转变。尤为重要的一点，这种修饰是可遗传的、动态的、可逆的，并且不影响下游的DNA序列。表观遗传的修饰基因，如DNMT3A，TET2，IDH1和IDH2，ASXL1和MLL1上的频发突变，影响了造血细胞的自我更新和/或分化能力，促进髓系细胞的转化，促进白血病的形成[1]。表观基因组在AML的发生中有重要的靶标性作用，它具有内在可塑性，通过特异性的酶、转录因子、与表观遗传机制相关的其他蛋白重新编码对表观遗传基因的修饰，为治疗提供了新的可能。
本文将描述表观遗传基因的失调是如何在AML中发挥作用的，同时强调目前和未来的治疗手段在发现新靶标上的多种尝试。此外，还将涉及AML中个体化的靶向治疗，包括术语的定义，适应证的相关描述以及临床实施的具体措施。
1 表观遗传学的针对性治疗
1.1 DNMT3A突变及DNMT抑制剂 DNA甲基化是表观遗传调控的重要组成部分，通常与转录沉默有关。在急性白血病中，已被确定多种肿瘤抑制基因的过甲基化与转录抑制通过增殖、分化和生存过程的失调导致白血病的发生[2]。来自MDS的DNA甲基化谱研究数据显示，抑癌基因的异常甲基化可能是驱动MDS进展为AML的主要机制[3]。胞嘧啶甲基化是指C5位的胞嘧啶残基被DNA甲基转移酶（DNMTs）催化，并生成C5甲基胞嘧啶（5-MC）的过程。基因组DNA甲基化是由DNMT3通过半甲基化的模板（从头甲基化）建立的，并由DNMT1全甲基化模式（维持甲基化）予以保持。这些过程使得不同的可遗传的DNA甲基化模式可以用来区分AML亚型、预测预后，并有潜力作为生物标志物来预测患者对治疗的反应[4]。AML要么普遍低甲基化，要么过甲基化，这提示表观遗传途径的过度和不足可能对白血病的发生都很重要[5]。数据表明，在白血病干细胞中，DNMT1可维持其DNA甲基化模式，并参与其自我更新的过程[6]。研究表明，DNMT3A在造血干细胞自我更新和分化过程中起着关键的作用。重要的是，DNMT3A的功能缺失性突变发生在30%的细胞遗传学正常的AML中，可能与临床预后较差有关，但AML的这些突变对于DNA胞嘧啶甲基化和转录的影响尚不清楚，且DNMT3A的单独缺失并不足以导致白血病形成[7]。大多数的突变涉及882位的精氨酸，在体外导致甲基转移酶活性的降低[8]。到目前为止，尚无特异性针对DNMT3A的靶向治疗。本节讨论的“表观遗传修饰的靶向治疗”指的是针对DNMT抑制剂的去甲基化治疗。
美国食品药品监督管理局（FDA）批准的2种DNMT抑制剂为：阿扎胞苷及其脱氧衍生物地西他滨。这两种药物均用于MDS的治疗，现在依据一些临床试验的结果，也普遍应用于AML的治疗。
在一项多中心Ⅱ期研究中，有227位初治AML患者接受了地西他滨治疗。每个疗程中静脉滴注地西他滨持续72 h，用量为135 mg/m2，间隔6周重复用药，共4个疗程[9]。该研究表明，总体有效率为26%，中位生存期为5.5个月，1年存活率为28%。在另一项多中心Ⅱ期临床试验中，给予55位60岁以上的AML患者静滴地西他滨治疗，每日用量为20 mg/m2，连续5 d给药，每4周为一疗程。结果，该试验中AML的完全缓解率为24%，中位生存时期为7.7个月。
在一项针对高危MDS（包括骨髓中原始细胞比例为20%～30%、根据WHO标准应列为AML）的临床试验中，给予患者阿扎胞苷治疗：每日用量为75 mg/m2，连续7 d皮下注射用药，28 d为一个疗程。与对照组（接受传统治疗方案）相比，阿扎胞苷组有明显的生存获益。而对于一些次要的评价指标而言，比如输血需求、静脉抗生素的使用和住院天数等，阿扎胞苷组有明显优势。与之类似的是，在法国的一项临床研究中，149名初治老年AML患者接受了相同剂量和疗程的氮杂胞苷治疗，总体有效率为33%，完全缓解率为23%，总体生存期为9.4个月[10]。对于接受了大剂量诱导化疗和异基因造血干细胞移植的AML患者，使用阿扎胞苷维持治疗可能会减少或延迟白血病的复发。
1.2 IDH1/2突变及IDH1/2抑制剂 DNA甲基化与同型二聚体酶IDH1/2催化的柠檬酸代谢有关，二聚体酶可催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸（α-KG）。研究发现，有10%～30%正常核型的AML患者发生了IDH1/2功能突变，引起酶功能异常，导致2-羟基戊二酸（2-HG）的产生和积累。由于TET2和包含jumonji-c结构域家族的组蛋白赖氨酸去甲基化酶均依赖于α-KG，当机体发生IDH1/2突变，并积累2-HG，可导致DNA和组蛋白甲基化的增加[11]。IDH1/2突变对预后的影响研究得到了自相矛盾的结果，可能是因为突变位置的差异和（或）伴随其他基因的突变。例如，一项关于AML的随机临床试验表明，IDH2的第140位的精氨酸残基发生突变与良好的预后相关。不但如此，同时伴有NPM1和IDH1或IDH2突变的细胞遗传学正常的AML患者也有良好的受益，3年总生存率（OS）可高达89%。然而，IDH1/2和TET2突变是相互排斥的，但具有这两种不同的突变的AML患者具有相似的甲基化过程。
目前，一项早期临床试验正在进行，旨在研究IDH1/2抑制剂对发生了IDH1/2突变的AML患者的影响。这是一种针对IDH1/2突变酶的小分子靶向抑制剂，可减少2-HG的生成，诱导H3K9me3的脱甲基作用，并能增强相关分化基因的表达[12]。
1.3 MLL基因突变及DOT1L蛋白甲基转移酶抑制剂 MLL基因位于染色体11q23，编码H3K4甲基转移酶（HMT），该酶参与组蛋白的重构，影响HOX基因和Wnt信号通路[13]。有5%～7%的初发AML病例发生MLL重排，与不良预后相关[14]。MLL区域是染色体易位和重排的高发区，能产生多种融合蛋白，其中一些有致癌性。研究显示，MLL融合蛋白和DOT1L之g的作用导致了白血病的发生[15]。
已有研究表明，DOT1L HMT的酶活性诱导了存在MLL基因重排的AML的形成。DOT1L抑制剂可减少H3K79的甲基化和MLL融合基因的表达。目前，具有高度选择性的DOT1L抑制剂的研究已进入临床试验阶段，而选择性抑制HMT EZH2的强效抑制剂也正在研究中。
1.4 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂 单独使用HDAC抑制剂治疗AML，其临床作用并不令人满意。因而，能否与DNMT抑制剂联合使用增强疗效，则备受期待。目前，诸多相关的临床试验正在开展当中，而且对多种HDAC抑制剂，包括丙戊酸、mocetinostat、帕比司他、伏立诺他等，与阿扎胞苷或地西他滨联合使用的疗效进行了评价，但结果并不如人意。在一项二期临床试验中，恩替诺特联合阿扎胞苷治疗AML并未提高疗效[16]。需要注意的是，与早期的体外试验采用序贯用药不同，此项试验中这两种药物是同时应用的。恩替诺特是一种强效的细胞周期抑制剂，可能会抑制阿扎胞苷的整合，导致脱甲基作用减弱。
1.5 赖氨酸乙酰化抑制剂 具有布罗莫结构域的蛋白质可识别组蛋白末端的赖氨酸残基，这种相互作用可被小分子抑制剂所抑制。当前，已开始对数种BET抑制剂进行临床试验。研究表明，BET抑制剂可抑制白血病干细胞和祖细胞增殖，并且可阻断MLL介导的白血病转化[17]。
1.6 赖氨酸去甲基化酶抑制剂 研究结果显示，KDM1A/LSD1在体外可有效抑制AML细胞系和原代白血病细胞。在联合使用HDAC抑制剂和全反式维甲酸时，这种抑制作用更显著。研究表明，MLL白血病受其影响最大，AML的其他亚型和其他髓系肿瘤也对之敏感[18]。
2 表观遗传学发展在AML靶向治疗方面的挑战
2.1 靶向治疗的治疗靶点 AML在发生、发展过程中有一系列的异常表现，就疾病本身而言，有许多方面的异常可以进行针对性的治疗，包括表观遗传途径的调节、基因突变、细胞表型、信号转导通路、白血病干细胞和骨髓微环境等。最近有关AML克隆构型的研究表明，AML克隆异质性始终伴随着疾病的进展及复发[19]。因而，AML的治疗靶点是不断变化着的，在疾病的不同时期需用不同的药物进行治疗。有关初发AML克隆构型的研究显示，在基因层面界定的白血病亚克隆和白血病干细胞之间具有明显的功能异质性[20]。目前的挑战是明确和清除所有的克隆，而非以往那样狭隘地认为，靶向治疗的关键就是应用某种方法，通过单向靶点来消除优势克隆。
2.2 靶向治疗的对象 如何选择靶向治疗的对象是一个比较重要的问题。根据不同的分类方法，AML患者可划分为不同的亚群，但这样的分类方法均有各自的优点和不足之处。
AML患者也可以根据预后进行分类。在过去，对新药的早期试验通常在复发和难治病例中进行，显而易见，这是一种很令人困惑的试验模式。由于复发或难治AML病例与初发病例在生物学上和临床上是不同的，因而对初发病例作新药研究十分重要。可以根据细胞遗传学、分子遗传学和表观遗传学数据，对初诊患者进行风险评估并预先判断其治疗效果的优劣。例如，一项研究表明，在不同的甲基化区域，有高水平甲基化的7个基因其低表达具有更好的临床结果[21]。目前认为，在临床研究中，靶向治疗的对象应该是那些预后可能不良的初发AML病例。
2.3 靶向治疗的时机 临床上通常将AML治疗分为诱导、巩固和缓解后治疗。临床研究表明，把针对表观遗传学调控的靶向药物与其他药物联合使用，结果比单一用药效果更好。因此，已考虑将试验新药添加到主流的诱导方案当中来。多年来有关AML治疗的临床实践表明，尚无哪一种化疗方案更优于阿糖胞苷联合蒽环类药物的“7+3”经典方案的，所以应把该方案作为主要的诱导方案，新药可以添加于此或者作为单药评估其疗效。这样，纳入临床试验的初治患者将会接受其一进行治疗。
各种证据表明，诱导后残留的白血病细胞与治疗前的肿瘤细胞在生物学上是有区别的。因此，临床上重复应用同一治疗方案并不合理。研究表明，表观遗传学靶向治疗在AML完全缓解后或移植后，或可控制白血病克隆的演变。目前，多数靶向治疗药物是非细胞毒性的，对低负荷白血病而言，治疗成功的可能性更大。当然，还需要更多的AML患者参与到临床试验中来，进行新型药物的有效性验证。
2.4 靶向治疗的有效性评价 表观遗传学靶向治疗一般需要长达几周甚至几月的时间方显成效。此外，基于形态学和免疫表型的分析方法并不能有效评价靶向治疗的疗效。因而，可以凭借DNA甲基化特征、基因表达谱、高光谱测定法以及其他技术手段来做生物学标志的鉴定，通过生物学标志能充分预测疗效，并提高疾病监控能力。然而，在当前临床实践中，尚未能常规使用此类表观遗传学的生物学标志。
3 展望
随着对AML表观遗传修饰基因突变的认识的深入，人们发现表观遗传学在AML生物学发生中起着复杂而重要的作用。AML的表观遗传学靶向治疗策略已经改变了临床应用，AML患者的个体化靶向治疗将成为现实。然而，现实中还面临着诸多挑战，其中最大的挑战就是AML生物学和患者本身的高度异质性。只有通过创新性的临床试验、可靠的科学研究和医患的共同参与等努力，才可能真正实现AML患者的个体化治疗。
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表观遗传学研究方法篇12
拉马克主义的复兴
在物种进化论上，一直有两个山头：拉马克主义和达尔文主义。
拉马克主义认为获得性遗传是生物进化的主要动力。比如：长颈鹿的脖子之所以能变得像现在这么长，是因为长颈鹿的先辈为了吃树顶上的叶子，脖子越伸越长，并通过获得性遗传把长脖子传给了下一代，即“用进废退”。
达尔文主义则坚持物种是通过生存竞争把不利的基因从物种的基因库中淘汰，从而达到整体进化的效用的。比如：在长颈鹿这个类群中，既有长脖子的，也有短脖子的。但是长脖子的更容易吃到树顶的树叶，其存活和繁衍能力比短脖子的大。天长日久，长脖子的长颈鹿越来越多，于是长颈鹿的脖子就“变长”了，即“优胜劣汰”。
然而，当孟德尔的发现震惊世人后，大家惊觉拉马克主义的理论经不起孟德尔遗传学的检验。于是，在其后相当长的一段时间内，拉马克主义对达尔文主义完败。好在天无绝人之路，渐渐地，科学家发现有些自然界的现象和实验结果无法用达尔文主义的理论解释，他们将目光转向了尘封已久的拉马克主义。经反复思考、验证，一种全新的拉马克主义诞生了，它就是表观遗传学。表观遗传是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外其他可遗传物质发生的改变，且能在发育和细胞增殖过程中稳定传递。简而言之，环境可以改变基因。
难以辩驳的证据
当然，单纯的理论是无法说服严谨的科学家的。随着与表观遗传学有关的研究深入展开，各种有趣的自然证据开始呈现在科学家眼前。
人们所熟悉的蜜蜂即是一个典型事例。当蜂群需要新的蜂后时，它们就随便挑个幼虫喂蜂王浆。喝着喝着，工蜂胚子就成了一代蜂后。通过进一步研究发现，蜂王浆中有一种名为10-羟基癸烯酸的脂肪酸，该脂肪酸很可能是组蛋白去乙酰化酶抑制剂。当幼虫摄入蜂王浆后，体内的DNA胞嘧啶-5-甲基转移酶3（简称Dnmt3）被去除，幼虫的卵巢组织迅速扩增，通向蜂后宝座之路畅通无阻。
不仅是食物，母体的行为也可能导致表观遗传。加拿大的科学家发现，有一些母鼠会表现出高层次的育儿行为，比如舔舔幼崽，为它们梳理毛发。可另一些母鼠却没有那么“慈祥”或者很少展现这种母爱。那些经“慈爱”的母鼠照料过的幼鼠长大后，表现出了强大的好奇心和探索精神，而没能摊上一个“好母亲”的幼鼠长大以后往往对陌生环境充满警惧。有趣的是，如果把一些“懒惰母亲”的后代送到“勤劳母亲”身边抚养，这些幼鼠长大后也具备“养母”子女的特质。进一步研究发现，“懒惰母亲”的孩子在一个编码糖皮质激素受体的基因的调节序列上，有更多的DNA产生了甲基化修饰。这种过多的甲基化修饰，减少了皮质醇的生产，加剧了幼鼠对压力的反应，使得它们更加焦虑和恐惧。
类似的证据还有不少，很多植物在表观遗传方面甚至表现得更为突出。为了更具有说服力，不少科学家将眼光转向了人类自身。
令人惊奇的研究
近年来，随着研究的深入，科学家在人体多个领域发现了表观遗传的现象。
一项针对罗马尼亚孤儿院的长期追踪研究指出，孩童时期的压力，会反映在他们的DNA中。在公立孤儿院中长大的小孩和在领养家庭长大的小孩相比，染色体末端的端粒较短。该研究追踪了136名6~30个月大的孤儿，其中随机的一半孤儿被安排到领养家庭，另一半则留在孤儿院。科学家在他们6岁后收集了DNA样本，并测量端粒长度。结果显示，孤儿在4岁半前，如果有较多时间生活在孤儿院中，则端粒长度较短。如今人们已知，端粒长短与人的寿命、糖尿病和老年痴呆症密切相关。看来，孩童时期的压力竟能影响人的一生！
