药物研发工作经验总结篇1

我院儿科自2003年11月至2008年4月底共进行了4项新药临床研究试验，共入选受试者260例，4项药物临床试验均顺利完成，每一个研究项目均有护士参与其中，护理工作为保证药物临床研究的顺利进行发挥了一定的作用，现将护理工作经验总结如下。

1 临床资料

4项药物临床试验共入选受试者260例，中途退出12例，其余248例均顺利完成临床研究观察。其中男128例，女120例，年龄1—16岁。4项研究药物均为口服制剂，涉及病种3个，其中小儿病毒性肺炎Ⅱ期、Ⅲ期各一项，小儿肠炎Ⅲ期一项，儿童多动症Ⅲ期一项。

2 护理工作经验

2.1 设定项目护士 每个研究项目设定一名项目责任护士。人员条件：①经过药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）培训的；②专业理论知识扎实；③临床经验丰富；④工作责任心强。对责任护士要强调严谨的科研态度教育，以保证临床试验的质量。

2.2 熟悉项目，医护合作 在临床试验前与试验组成员一起认真学习有关药物临床试验的法律、法规和赫尔辛基宣言1。全面了解研究方案、工作流程和各项标准操作规程（staudard operating procedure，SOP），并参与试验流程的制定，以便能为入组患儿家属进行正确的解释和遇到问题后及时与责任医师沟通，保证临床研究的顺利进行。

2.3 建立良好的护患关系 患者信任医护人员，医护人员尊重、体谅、理解患者，有利于提高患者的治疗依从性2。做为研究项目责任护士应具有良好的职业道德，尊重受试者的人格和隐私权。对于儿科病人而言更重要的是取得患儿家长的信任，对待患儿及其家长，态度要诚恳，不要只关心研究项目本身，要关心患儿的病痛，同时要严格的履行知情同意过程，要让家长知道其孩子参与该项研究的权益和风险，让患儿及家长知道在临床试验过程中，医护人员始终将受试者的利益放在第一位，即使中途退出试验亦不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不受影响3。诚恳而充分的告知往往能获得家长的信任和配合，建立良好的护患关系，有利于保证研究的顺利完成。

2.4 严格执行研究方案 二期临床试验主要是对新药的有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；三期临床试验主要是确认新药疗效和安全性，确定给药剂量。试验中患儿服用的药物剂量是关系到试验质量的重要环节，药物保管、发放、回收是护士的主要工作，因此，一定要对患儿家长详细讲明用药的剂量、方法和注意事项，并按研究方案进行药物发放、回收和实际服药剂量的核实，如实记录。

2.5 药品管理 研究用药品实行专人专柜保存，由责任护士负责。护士应掌握和管理的内容有：研究药物的剂量与用法；药物的包装与标签；药物储存的条件（包括温度、湿度等）；药物的计数及给药日期、归还日期及归还计数；用药的数据（剂量、时间等）。详实记录在病例报告表的适当位置4。发药时认真核对患儿姓名、性别、年龄、入组序号、药物编号，保证药物剂量、剂型和用药时间。严格遵从医嘱，按临床试验方案发药，空药瓶和药品包装盒回收保存。

2.6 病人管理 我们的受试者大多是门诊病人，所以在发药时要预约下一次的复诊时间，每2天电话随访一次，了解病人病情及用药情况，解答患儿家长相关问题，必要死与责任医师一起解决问题，这样可以安慰家长焦急的心情，提高服药依从性。

2.7 资料收集 在药物临床试验中，各种试验数据的客观、准确收集，直接关系到试验结果的可靠性和整个研究项目的成败。责任护士要严格按照标准操作规程和试验方案要求按时、准确留取血液和体液标本。在入选后和试验结束后，要告知患儿家长所有需完成的检查项目，并嘱咐其需要空腹的检查当日早晨空腹复诊。并建立登记本，及时回收化验结果并登记，发现漏查项目，及时告知家长补查，保证资料的完整性，提高试验质量。

3 讨 论

在药物临床试验研究中，参加试验的责任护士不仅承担着所有的护理工作，而且要观察临床试验的疗效和安全性。所以，责任护士不仅具有专业理论知识和技能，还要有高度的责任感、与病人的沟通能力和工作协调能力。在药物临床试验过程中，应重视对护士的职业道德和科研态度的培训，要让护士参与工作流程的制定，熟悉研究方案，医护密切配合，以保证临床试验工作的顺利进行。

参考文献

[1] 作者.药物临床试验质量管理规范[S].《中国医学导刊》，2003，5（5）：367.

药物研发工作经验总结篇2

21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。

一、现状

美国辉瑞公司生产治疗男性功能障碍的药物——“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国fda批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。

中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国dr schwabe生产的银杏叶提取物制剂tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。

我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。

中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国fda进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(ind)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。

二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考

1. 加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药

1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路［6］。

2. 进行新药的二次开发

对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙［1］。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙ⅲ、ⅳ、ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂［6］。

3. 从古方、验方研究开发中药新药

古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。

4. 加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平

中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。

中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色［4］。

乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨［7］。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。

确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。

5. 将生物技术应用于中药新药的研究

应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术［8］。

6. 测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证

长期以来检测中药及其制剂是以tlc、hplc等为主，这些手段所提供的参数，如rf值、tr值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用(gc/mc)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱联用(gc/ftir)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱?质谱联用(gc/ftir/ms)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(esi)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(apci)。除上述优点外，还提供液相色谱?质谱(lc/ms)以及液相色谱?质谱?质谱(lc/ms/ms)联用等技术，亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(ce)相结合，使成分分离的能力大大提高；ce/ms和ce/ms/ms是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(sfc)和高速逆流色谱(hsccc)在中药分析中颇为有用。

上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流［9］。

7. 制剂工艺现代新技术新方法的应用

如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β?环糊精包合等技术的应用［4，10］。

8. 其它

重视中药新药新释药系统(drug delivery system,dds)的研究和海洋药物［6］及中药非处方药的研究开发。

开发恶性肿瘤，艾滋病，心脑血管疾病，肝病，感染性疾病，风湿及类风湿病，老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及调节机体免疫功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药，将有很好的前景［11］。

三、结语

总之，中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的方法，开展中西医药学相结合的研究方向，多学科的渗透与协作，推行国际规范，走真正创新之路，中药新药在21世纪必将创造辉煌!

参考文献

1 沈家祥等，中国药学杂志，1997；32(11)：667～671

2 马剑文，中国药房，1997；8(6)：243～249

3 徐铮奎，中国制药信息，1998；14(6)：14～15

4 冯孝章，中药新药与临床药理，1998；9(3)：134～137

5 本刊编辑部，国外医药·植物药分册，1998；13(6)：243～245

6 蔡定国，中药新药与临床药理，1998；9(3)：137～140

7 乔延江等，北京中医药大学学报，1998；21(5)：17～19

8 果德安，国外医药·植物药分册，1998；13(6)：257～262

药物研发工作经验总结篇3

前言：中药是中华民族医药瑰宝，有数千年临床经验，在人类健康和疾病治疗中具有重要作用，其研究和应用目前在国际上处于领先地位。中药作为绿色药物，与西药相比，因副作用较少；再加上国家对中药发展的重视和国际上日益增加的对植物药的需求，中药的应用已越来越引起人们重视。目前市场上对中药的需求日益增多，市场对新药开发的要求也越来越高[1-2]。兹根据2007年10月1日起施行的《药品注册管理办法》、《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》等政策法规对中药复方制剂研发程序做一简介。

1 中药复方制剂研发有6个程序

1.1.中药复方制剂新药的选题

中药复方制剂研发目的是创制新药、促进中药学科发展，增进人类健康。选题时必须坚持科学性、创新性、可行性、效益性的指导原则[3-4]。中药复方制剂新药的选题主要来源于传统古方、民间验方（包括祖传秘方）、名医验方、医院制剂协定、法定处方等，皆以确凿的临床治疗效果为选择准则。对药物治疗效果的确定，可以说是整个新药开发工作的基础、也是意义最重大的工作，药物治疗效果的优良与否标志着新药选题起点的高低[5]。

药物有效性、安全性提高了，中药复方制剂新药研发的水平也就提高了。但是有效性、安全性的提高是一个多因素影响的结果，与具体药物的组成有关，也与药物剂型有关。剂型的选择直接影响到药物生物利用度的高低，影响到体内血药浓度的水平，与药物疗效息息相关，中药复方制剂新药的研发一定要跟上剂型发展的步伐，通过最佳剂型的应用来提高药物有效性、安全性。如在中药治疗肝病的研究中，有研究者对靶向制剂脂质体包埋物进行了研究，结果表明有效性、安全性优于普通剂型。此阶段需完成综述资料：1#∼4#资料项目。注意：其中4#资料项目申请新药临床试验时，需要结合药学研究、药理毒理研究来完成该资料项目的整理总结；完成临床试验后申请新药生产时，需要结合药学研究、药理毒理研究及临床研究结果来完成4#资料项目的整理总结 [6-8]。

1.2.进行制备工艺、质量标准等药学研究

设计合理的先进的制剂工艺关系到有效成分的提取、利用、制剂的有效性、安全性、稳定性、适用性和经济效益。制剂工艺的研究应当以成分分析为基础，整体药物效应为导向，尽可能应用新工艺、新技术、新辅料、新设备，对制剂研究全过程进行跟踪监控，优选最佳工艺、研究新制剂、发展新剂型[2-4]。同时要进行产品质量标准的研究。并结合制备工艺、质量标准等药学研究结果完成药学研究资料：7#～8#资料项目、12#～18#资料项目的整理总结。如产品配方中含有法定标准外的中药材、天然药物的还必须提供下列药学研究资料：9#～11#资料项目的整理总结[6-7]。

1.3.完成药理、毒理学研究

在进行并完成制备工艺研究、质量标准研究等药学研究后，即可进入药理毒理学研究程序；需要注意的是这一部分的所有工作都必须使用药学研究期间所取得的同一批号的中试产品来进行。在这一阶段，各项工作可以同时展开。并需要根据药理毒理学研究结果完成：19#资料项目、20#资料项目、21#资料项目、22#资料项目、23#资料项目的整理总结。需要指出4种申报项目情况需要提供：24#资料项目、25#资料项目、26#资料项目、27#资料项目的整理总结。此4种具体情况请参照2007年10月1日起施行的《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》（即国家食品药品监督管理局局令第28号附件1）的申报资料项目说明（7）～（10）的指导原则进行相关研究和资料项目的整理总结 [6-7，10]。 转贴于

1.4.申请临床研究前的资料准备

申请新药临床试验，一般应报送：1#～4#资料项目、7#～8#资料项目、12#～23#资料项目、29#～31#资料项目；其中9#～11#资料项目、24#～27#资料项目根据法规要求的具体情况确定是做出情况说明还是整理资料申报。28#资料项目，动物药代动力学试验资料及文献资料，根据法规要求可以免报。

在完成以上程序1.1.～1.3.研究工作的同时完成临床试验资料的准备，即完成29#～31#资料项目的总结整理。待完成相关资料项目后，即可向所在省级食品药品监督管理局药品注册司提出申请，通过省级初评后报送国家食品药品监督管理局申请临床研究[6-7，10-11]。

1.5.完成II、III期临床研究

通过评审获得临床研究批文后，即可在有资质的临床研究基地进行多中心，试验组不少于100例的II期临床研究，药物对目标适应症患者的治疗作用初步评价和安全性研究，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲对照临床试验。完成I I期临床试验后需再申请进行扩大的多中心随机盲法对照的III期临床研究。试验组不少于300例，主要通过扩大临床试验、特殊临床试验、补充临床试验、补充临床试验、不良反应观察，评价利益与风险关系，为药物注册申请的审查提供充分的依据[6-10]。

1.6.申请新药证书及药品注册批件

完成I I、I I I期临床试验后申请新药生产，一般应报送：1#～8#资料项目、12#～23#资料项目、29#～33#资料项目以及其他变更和补充的资料，并详细说明变更的理由和依据。其中9#～11#资料项目、24#～27#资料项目根据法规要求的具体情况确定是做出情况说明还是整理资料申报。28#资料项目，动物药代动力学试验资料及文献资料，根据法规要求可以免报。需增报：5#～6#资料项目、32#～33#资料项目。通过评审后，研究单位获得新药证书，生产单位获得药品注册批件。至此，中药复方制剂新药研发工作基本结束。但为加强安全性评价，保障人体用药安全法规还要求生产企业自主开展开放的I V期临床研究，试验组不低于2000例，以进一步考察在广泛使用下的药物疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等[6-7，11]。

以上是中药复方制剂研发工作的一般程序，由于中药复方制剂来源和配方的多样性，再加上作为中药发展战略目标的中药现代化的快速推进，每一个新药具体研究过程是不完全相同的，本文所提出的程序仅供参考，具体研究时应及时与药品监督管理部门沟通，根据不同的情况合理安排进程[12-15]。

参考文献

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[2]刘火军.现代化中药的探讨.中医临床研究.2010，02(4).73-74

[3]洪嘉禾，王海南.提高中药新药开发质量之管见.中药新药与临床药理，1999年01期.1-3.

[4]梁茂新，范颖.古代经典名方和证候类复方制剂研制可行性分析.浙江中医药大学学报.2010年1期.19-20.

[5]梁秀春.中药复方制剂的现代研究.长春中医药大学学报.2009，25(3).453.

[6]《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局局令第28号）.2007年10月1日起施行.

[7]《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》（国家食品药品监督管理局局令第28号附件1）.2007年10月1日起施行.

[8]朱家谷.浅议现代中药复方制剂.中国中药杂志. 2007年第32卷第22期.2449-2451.

[9]李昌煜.中药新药研究开发的有关规定.浙江省中西医结合学会临床药学专业委员会第六次学术年会暨省级继续教育学习班论文汇编，2006-06-01.40-52.

[10]韩玲，杜晓曦.《药品注册管理办法》中中药复方制剂浅议.中国中药杂志.2004，29(9).925-928.

[11]肇晖，邵蓉.注册新规叩响中药保护之门.上海医药.2008，29(5).198-200.

[12]李连达，李贻奎.中药研究与新药开发的回顾与展望.中医杂志.2009年第50卷第2期.107-110.

药物研发工作经验总结篇4

中药炮制在漫长的实践中，结合中医药的理论，形成自己独特的理论，这些理论虽然不能作为定论，但大多有一定的临床意义，因而探讨那些规律性的本质，不但有利于炮制原理的阐述，而且将指导炮制方法的改进及创新。

1.2文献整理及经验总结首先要搞清炮制的历史和现状。炮制的历史文献比较分散，现代的炮制经验多数是“师徒相传，口传心受”继承下来，各地遵循不一。每类炮制方法及每药的炮制方法的起源、发展和临床应用的关系更应进一步深入研究，分析其演变原因，找出其理论依据，探知其炮制目的所在，从中可以找出一些规律，提出科研思路，做到古为今用。因此，认真进行文献整理和经验总结，是开展炮制研究必不可少的一项基础工作。做这些工作时，应采用取其精华，去其糟粕的态度。

1.3炮制方法的研究中药的种类很多，品种繁杂，各地炮制方法也不一致。炮制工艺多属于手工作坊生产，尚难适应现今工业化的生产，因此研究炮制技术，改进炮制工艺是当务之急。在今天，由于科学技术的发展，新技术的不断应用，很多新的科技成果又可供借鉴，在搞清炮制原理的基础上，以炮制过程的本质变化为核心，向炮制工艺的机械化、自动化方向发展，最大限度的利用药材，充分发挥药效，是完全可以做到的。

1.4饮片质量标准的研究同一种饮片由于生产条件和环节不同，质量差异很大，直接影响疗效。当前用以控制饮片质量的标准是各省、市自治区制订的中药饮片炮制规范，而规范中的标准多数是依据广大药工长期实践经验制订的，主要依据形态、色泽、质地、气味等感观来判断饮片的真伪优劣，比较模糊，不易掌握。为了保证临床用药的准确必须进行饮片质量标准的研究。首先要制订统一的炮制工艺及饮片的质量标准，然后应用现代科学手段逐步以客观化的指标感官控制的经验性指标加以结合，建立起更为合理的质量标准，以更好的控制饮片质量，确保临床用药的效果。

2研究方法

2.1应用文献学方法进行研究中药炮制源于古代，所以搞清炮制历史才能搞清炮制意图，才能有目的地研究各种炮制原理及其优点。历史上炮制技术变化很大，其中有合理的，也有不尽合理的，也有误传误用的，现代使用的炮制方法并不完全正确，只根据现行经验进行研究，往往不能反映炮制的原来意图，得不到正确的结论。所以通过文献学研究手段，搞清炮制历史的原始意图、炮制方法及其变化，这是炮制研究不可缺少的基础手段。

2.2应用实验药理学方法进行研究中药的临床研究由于受到复方用药和患者对象的制约，一般不易进行，加之很多中药化学成分研究还缺乏与药效的紧密联系，或者上属空白，因此开展实验药理学的研究是最现实的选择。应用实验药理学的方法研究中药炮制，最好选用适合中医病理模型的方法和指标来进行。在化学成分不清的情况下，通过实验药理学的方法来研究炮制前后的生物活性变化，可达到控制炮制质量和指导工艺改革的目的。

2.3应用化学的方法进行研究中药的疗效，是由其所含的化学成分决定的。中药经过炮制后，所含的化学成分的性质和含量会产生不同程度的改变，因而药理作用、临床疗效发生相应的改变，可见，研究中药在炮制前后化学成分性质和含量的变化是中药炮制研究的核心，它的研究结果不但能阐明炮制原理，而且能指导炮制工艺的设计和改进，也是制订质量标准的依据。

2.4应用临床疗效观察方法进行研究中药炮制是为中医临床辨证治疗服务的，目的是保证临床用药安全有效。经药理学、化学等方法研究中药炮制的结果，最终也必须接受临床效果的检验。由于临床研究影响因素复杂，不可能用临床疗效指标作为炮制方法优选的手段，而往往都在各项研究指标比较成熟的条件下以临床疗效观察作为最后验证的手段。在炮制研究中，一定要注意同一药物不同炮制品的不同功效，并设法用现代科学技术手段阐明其科学性，切忌暂时说不清就轻率否定其炮制意义和作用的做法。

2.5应用多学科结合进行研究中药炮制是一门知识面比较广泛的综合性学科，应尽可能借助其他有关学科的新技术、新成就，采取多学科的研究是开展中药炮制研究的有效途径。

参考文献

药物研发工作经验总结篇5

一、现状

美国辉瑞公司生产治疗男性勃起功能障碍的药物??“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。

中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国Dr Schwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。

我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。

中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。

二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考

1. 加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药

1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路［6］。

2. 进行新药的二次开发

对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙［1］。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂［6］。

3. 从古方、验方研究开发中药新药

古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。

4. 加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平

中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。

中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色［4］。

乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨［7］。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。

确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。

5. 将生物技术应用于中药新药的研究

应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术［8］。

6. 测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证

长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主，这些手段所提供的参数，如Rf值、tR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用(GC/MC)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱联用(GC/FTIR)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱?质谱联用(GC/FTIR/MS)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外，还提供液相色谱?质谱(LC/MS)以及液相色谱?质谱?质谱(LC/MS/MS)联用等技术，亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(CE)相结合，使成分分离的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(SFC)和高速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中颇为有用。

上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流［9］。

7. 制剂工艺现代新技术新方法的应用

如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β?环糊精包合等技术的应用［4，10］。

8. 其它

重视中药新药新释药系统(drug delivery system，DDS)的研究和海洋药物［6］及中药非处方药的研究开发。

开发恶性肿瘤，艾滋病，心脑血管疾病，肝病，感染性疾病，风湿及类风湿病，老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及调节机体免疫功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药，将有很好的前景［11］。

三、结语

总之，中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的方法，开展中西医药学相结合的研究方向，多学科的渗透与协作，推行国际规范，走真正创新之路，中药新药在21世纪必将创造辉煌!

参考文献

1 沈家祥等，中国药学杂志，1997；32(11)：667～671

2 马剑文，中国药房，1997；8(6)：243～249

3 徐铮奎，中国制药信息，1998；14(6)：14～15

4 冯孝章，中药新药与临床药理，1998；9(3)：134～137

5 本刊编辑部，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：243～245

6 蔡定国，中药新药与临床药理，1998；9(3)：137～140

7 乔延江等，北京中医药大学学报，1998；21(5)：17～19

8 果德安，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：257～262

药物研发工作经验总结篇6

一、现状

美国辉瑞公司生产治疗男性功能障碍的药物??“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。

中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国DrSchwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。

我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，

三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。

中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。

二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考

1.加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药

1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路［6］。

2.进行新药的二次开发

对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙［1］。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂［6］。

3.从古方、验方研究开发中药新药

古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。

4.加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平

中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。

中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色［4］。

乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨［7］。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评

价等操作，最终确定“最优”复方。

确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。

5.将生物技术应用于中药新药的研究

应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术［8］。

6.测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证

长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主，这些手段所提供的参数，如Rf值、tR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用(GC/MC)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱联用(GC/FTIR)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱?质谱联用(GC/FTIR/MS)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外，还提供液相色谱?质谱(LC/MS)以及液相色谱?质谱?质谱(LC/MS/MS)联用等技术，亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(CE)相结合，使成分分离的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(SFC)和高速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中颇为有用。

上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流［9］。

7.制剂工艺现代新技术新方法的应用

如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β?环糊精包合等技术的应用［4，10］。

8.其它

重视中药新药新释药系统(drugdeliverysystem,DDS)的研究和海洋药物［6］及中药非处方药的研究开发。

开发恶性肿瘤，艾滋病，心脑血管疾病，肝病，感染性疾病，风湿及类风湿病，老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及调节机体免疫功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药，将有很好的前景［11］。

三、结语

总之，中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的方法，开展中西医药学相结合的研究方向，多学科的渗透与协作，推行国际规范，走真正创新之路，中药新药在21世纪必将创造辉煌!

参考文献

1沈家祥等，中国药学杂志，1997；32(11)：667～671

2马剑文，中国药房，1997；8(6)：243～249

3徐铮奎，中国制药信息，1998；14(6)：14～15

4冯孝章，中药新药与临床药理，1998；9(3)：134～137

5本刊编辑部，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：243～245

6蔡定国，中药新药与临床药理，1998；9(3)：137～140

7乔延江等，北京中医药大学学报，1998；21(5)：17～19

8果德安，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：257～262

药物研发工作经验总结篇7

一、现状

美国辉瑞公司生产治疗男性功能障碍的药物??“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。

中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国DrSchwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。

我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，

三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。

中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。

二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考

1.加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药

1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路［6］。

2.进行新药的二次开发

对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙［1］。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂［6］。

3.从古方、验方研究开发中药新药

古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。

4.加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平

中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。

中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色［4］。

乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨［7］。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。

确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。

5.将生物技术应用于中药新药的研究

应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术［8］。

6.测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证

长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主，这些手段所提供的参数，如Rf值、tR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用(GC/MC)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱联用(GC/FTIR)或气相色谱?傅里叶变换红外光谱?质谱联用(GC/FTIR/MS)用于中药挥发性样品分析。电喷雾(ESI)或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外，还提供液相色谱?质谱(LC/MS)以及液相色谱?质谱?质谱(LC/MS/MS)联用等技术，亦可与新兴的分离技术如毛细管电泳(CE)相结合，使成分分离的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱(SFC)和高速逆流色谱(HSCCC)在中药分析中颇为有用。

上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流［9］。

7.制剂工艺现代新技术新方法的应用

如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥、冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β?环糊精包合等技术的应用［4，10］。

8.其它

重视中药新药新释药系统(drugdeliverysystem,DDS)的研究和海洋药物［6］及中药非处方药的研究开发。

开发恶性肿瘤，艾滋病，心脑血管疾病，肝病，感染性疾病，风湿及类风湿病，老年性常见病如前列腺肥大、骨质疏松、更年期综合症、糖尿病、老年性痴呆等，抗衰老及调节机体免疫功能的补益类等具有高效、低毒、速效、长效的中药新药，将有很好的前景［11］。

三、结语

总之，中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的方法，开展中西医药学相结合的研究方向，多学科的渗透与协作，推行国际规范，走真正创新之路，中药新药在21世纪必将创造辉煌!

参考文献

1沈家祥等，中国药学杂志，1997；32(11)：667～671

2马剑文，中国药房，1997；8(6)：243～249

3徐铮奎，中国制药信息，1998；14(6)：14～15

4冯孝章，中药新药与临床药理，1998；9(3)：134～137

5本刊编辑部，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：243～245

6蔡定国，中药新药与临床药理，1998；9(3)：137～140

7乔延江等，北京中医药大学学报，1998；21(5)：17～19

8果德安，国外医药?植物药分册，1998；13(6)：257～262

药物研发工作经验总结篇8

Discuss the standardized management of the institutions of drug clinical trials

Liu Shao Xuan，Zhang Hua，Wu Qing，Xie Dan Hong

【Abstract】Clinical trial is an indespensable phase of new drug research and development. It plays an irreplaceable role in evaluation of new drug's efficacy and safety.How to carry it in line with repulation and ensure the accuracy of the trial data,the reliablity of the conclusion arethe common concern of the drug regulatory and R & D department. We described the management of the Clinical trial institution in our hospital in three phases: pre-,during and post- trial to discuss the importance of the standardized management in clinial trials proceeding.

【Key words】Clinical TrialsStandard ManagementQuality

随着我国制药工业高速发展，每年都有大量新药上市，从客观上要求大力开展我国的药物临床试验工作。我国贯彻实施《药物临床试验质量管理规范》（GCP）[1]十年来，加快了新药临床试验工作与国际接轨的步伐，对新药临床试验的质量管理、各个层面的监督管理均达到了较高的层次。但是和先进国家相比，我国的药物临床试验起步晚，规模小，质量控制欠完善，无法适应日益增长的药物临床试验要求。近年来，药害事件频频发生，引起了各级药品监督管理部门的重视。新药临床试验质量对于保障新药上市后人们的用药安全至关重要。因此，加强药物临床试验过程的监督管理，提高药物临床试验质量具有重大意义。作为医疗机构，对临床试验管理规范化的意义不言而喻。

我院自获得国家药物临床试验机构资格认定以来，为了使药物临床试验的运行过程合理、规范，并具有可操作性，我们结合我院的实际情况，不断总结经验，对临床试验管理进行了初步探索，逐步形成一套具有特色的管理模式。下面就试验前准备阶段、试验进行中、试验结束后三个阶段，我院药物临床试验机构的管理进行探讨。

1 临床试验前准备阶段

1.1加强临床前的试验资料审核[2]

质量过关的药品是保障临床试验安全的首要条件，因此在临床试验开始前严格审核申办者是否具备药品生产资质是十分必要的。机构办公室作为临床试验接洽把关单位，要严格审查申办者的GMP 证书、所有试验用药品的检验报告，所委派的监察员的GCP 培训情况，或所委托的合同研究组织资质及委托书等。

1.2加强研究人员资质的审核

研究人员，包括医生、护士等， 都应是经过GCP 培训及专业知识培训的、具有在医院从事医务工作资格的人员。为保证研究的质量和速度，机构办公室通常根据研究项目特点和研究者在研项目情况确定合适的项目负责人。项目负责人必须有本专业的高级技术职务，要求能充分领会 GCP的深刻内涵，具有科研严谨性，有充足的研究时间，能带领、协调好本专业研究人员对试验方案和标准操作规程 (standard operation procedure ，SOP)的执行，保证对整个临床试验的质量起到至关重要的作用。因此，我们根据以往完成临床试验的质量、经验、责任心和严谨态度来选择项目负责人。通常同一时间内担任项目负责人的项目不应超过二项。一旦确定项目负责人，机构办公室则积极配合开展临床研究。

1.3配合伦理委员会审查工作[2]

保护研究受试者的权益和安全，是药物临床试验机构的首要任务。我院伦理委员会是根据国家食品药品监督管理局《药物临床试验质量管理规范》( GCP)的有关规定，以及《赫尔辛基宣》为指导原则而建立的。伦理委员会是对药物临床试验中受试者的权益和安全的保护措施和条款负责进行审查、监督的机构，并受我国有关的法律、法规的约束。机构办公室作为药物临床试验管理部门承担起了提供临床试验材料，协助伦理审查会议的开展，配合伦理委员会各项伦理工作的审查，以确保伦理审查的可靠性和及时性，为临床试验顺利开展提供保障。

1.4做好药物临床试验前培训

在每一项临床试验启动前，要召开药物临床启动会，由机构办公室组织对拟参与临床研究的所有人员，包括医护人员、药物管理员、检验人员、影像、医技人员等进行临床试验项目培训，培训内容包括：GCP知识、临床试验方案、SOP、知情同意书的签署、原始病历和 CRF的填写要求，药品管理要求，相关检验、医技操作等各项操作规程，对容易出错和关键的环节做详细说明，使所有参与临床试验的研究人员了解试验项目的情况，为临床试验项目的顺利开展奠定基础。

2临床试验阶段

2.1健全药物临床试验的各项制度、完善各项标准操作规程

有效的质量控制必须以完善的管理制度和标准操作规程(SOP) 作为基础。我院按照GCP等法律法规的规定，结合本院实际，建立了临床试验运行管理制度、药物管理制度、设备管理制度、人员培训制度、文件管理制度、合同管理制度、财务管理制度和其他相关的各项管理制度。同时在进行临床试验过程中不断完善这些管理制度。为有效实施和完成药物临床试验中的每一项工作，我院修订了各项SOP ，如药物临床试验SOP、受试者知情同意SOP、研究病历填写SOP、试验用药物管理SOP等。

2.2加强管理，构建三级质控体系[3]

建立药物临床试验质量保证体系是保证药品安全、有效、质量可控的重要手段。我院为加强药物临床试验的质量管理，建立了三级质量控制体系。在每个项目组内，由项目负责人指定一名项目质控员进行该项目临床试验的“一级质控”。专业质控员在项目负责人的指导下，认真把好药物临床试验质量第一关，要求每一份研究病历都合格，保证研究数据及时、完整、准确的填写，然后由项目负责人复核签名确认。在每一个专业科室，由专业负责人指派一名专业质控员对本专业所有临床试验项目进行“二级质控”。 二级质控人员随机抽查部分研究病历，发现是否严格执行临床试验方案，对不良事件、不良反应是否及时记录下来，对严重不良事件是否及时上报给药监主管部门和医院伦理委员会，并查看药物的接受、储存、发放、回收是否符合药品管理要求进行。发现问题，及时反馈给研究者，进行更正或补缺，对典型的问题要告知其他研究人员，防止再犯同类错误。机构办公室秘书对所有在研项目实施“三级质控”，负责对所有在研项目进行定期或不定期检查，以及对在研项目进行结题前的终末质量检查。查看是否按GCP 要求全面进行临床试验，是否按SOP进行操作，知情同意书签署是否规范。核查原始病历数据的真实性和准确性及与CRF表格内容的一致性。总结检查发现的问题并反馈给主要研究者，进行整改。

2.3充分调动监查员积极性[4]

监查往往是由申办者发起的、对研究者所进行的药物临床试验各方面的检查，是保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。监查员是申办者与研究者之间的主要联系人[1]，机构办公室要督促监查员进行项目的监查，充分调动监查员的积极性，让监查员不时地跟进、探访和督促研究者，不时地跟研究者保持联系，至少每月监查一次，对发现的质量问题进行探讨，并撰写监查报告。有效的监查一方面保证研究者的依从性；另一方面也可了解研究人员对方案的熟悉程度、入选受试者的数量、研究进度、受试者知情情况、知情同意书签署情况、受试者对研究药物的反应，查看研究药物的有效期，提前更换过期药品等。

3临床试验结束阶段

3.1审查总结报告

药物临床研究报告是反映药物临床研究设计、实施过程，并对试验结果作出分析、评价的总结性文件，是正确评价药物是否具有临床实用价值（有效性和安全性）的重要依据，是药品注册所需的重要技术资料。在药物临床研究中，撰写表达方法、方式的失误常会直接影响到受试药品安全、有效性评价。因此，研究试验报告的撰写方法和方式十分重要。每项临床试验结束之后，我院药物临床试验机构办公室对总结报告中的数据进行核查，并详细审阅报告内容是否真实、完整地描述事实，科学、准确地分析数据，客观、全面地评价结局。

3.2临床试验资料归档

对临床试验资料的保存，我国GCP规定研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年[1]。由于临床业务科室人多事杂，为保证临床试验项目资料和文件的完整性，我院特建立临床试验资料室。在临床试验项目结束后，研究者将所研究项目的所有文件资料，如药品监督管理部门临床研究批件、伦理委员会批件、已确定的研究方案、知情同意书、研究者手册、临床研究合同、临床试验记录、病例报告表，试验用药发放及回收记录等，一并交到机构办公室统一保管，并做好交接记录。

4 总结

自获得国家药物临床试验机构资格认定以来，我院按照GCP等相关法律法规的要求，对临床试验项目进行严格管理，通过规范化的运行模式，将管理措施深入到临床试验的每一个环节，强化质量管理,在充分保护受试者的权益和安全基础上，保证药物临床试验过程的规范、结果的科学可靠，提高了我院临床试验技术水平，为我院与国际多中心药物临床试验接轨奠定了基础。

参考文献

[1] 国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范[S].2003

[2] 熊宁宁.临床试验机构伦理委员会标准操作规程[J].中国临床药理学与治疗学，2003，8(4)：477480

药物研发工作经验总结篇9

截至2016年10月30日，食药监总局核查中心共组织检查员681人次，组成81个检查组，对分布在319家药企的148个新药注册申请品种进行了核查。

“风暴”过后的景象可以用惨烈来形容。截至2016年6月底，企业经自查主动申请撤回了1193个新药，占应自查总数的83%；2016年10月，食药监总局药品审评中心共承办新的药品注册申请中，已受理的有209个，创全年最低水平，而上一年同期数量则为548个，且这一数字还是当年的最低峰。因为监管部门大幅收紧的药物临床试验质量审查标准，大陆药企如今已经不再像从前一样，随意提交新药注册申请，而是开始变得谨慎、小心。

物临床试验，是药物研发链条上最重要的环节之一，指药企研发一款新药后，将药品送到医院，在人体（病人或健康志愿者）上进行的药物系统性研究。通过药物临床试验，药企能够了解新药对人体的疗效和毒副作用几何等情况。也就是说，一种药物，究竟有没有疗效、安全不安全，主要靠临床试验数据来衡量。

然而在过去很长一段时间内，因为行业发展不规范、监管能力跟不上等原因，临床数据造假或不规范现象像“潜规则”一样，在中国相关行业内大量存在，且一直未有得到社会足够的关注。

虽然此次突然对药物临床试验严格审查，让内地制药界出现了阶段性的“退潮”。但是仍需看到，药物临床试验造假是一个有着“悠久历史”的问题，其中牵涉多方利益，并非一两次核查能够改变。

正如“罗生门”一样，每一方都有委屈和不满、都希望将责任推到其他机构的身上。在这种背景下，单独依靠提高监管标准与力度，毕其功于一役，大幅提高大陆临床试验质量，进而希望提高国产药质量，效果尚待观察。

撤了83% ：撤回保平安

“崩盘”、“不安”……一年多来，医药行业的朋友圈里流传着许多带有这些字眼的文章，文章都指向一件事――大量药企把自己的新药注册申请撤回了。而这都源于食药监总局开展的药物临床试验数据自查核查工作。

变化始于一年半之前。2015年7月22日，食药监总局《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》（以下简称“第117号公告”）。该公告指出，所有已申报并在总局待审的药品注册申请人，须对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查，确保临床试验数据真实、可靠，相关证据保存完整。申请人自查发现临床试验数据存在不真实、不完整等问题的，可以在2015年8月25日前向国家食品药品监督管理总局提出撤回注册申请。

对于自查出来的问题，食药监总局对申请人采取了“恩威并施”的策略。

“恩”的做法是，在食药监总局组织核查前，药品注册申请人自查发现药物临床试验数据存在真实性问题的，应主动撤回注册申请，总局只公布其名单，不追究其责任。

“威”则体现在，食药监总局宣布，将组织专家对申请人的自查材料等进行数据分析并视情况开展飞行检查，也就是“突然袭击”式的检查。

检查中被发现临床试验数据弄虚作假的，临床试验数据不完整不真实的，不仅意味着该药品种注册或不予通过，还要“追究申请人、临床试验机构、合同研究组织的责任，并向社会公开申请人、临床试验机构、合同研究组织及其法定代表人和相关责任人员。”

根据食药监总局公开的信息，当时自查核查工作涉及1622个待审药品注册申请，其中新药948个、仿制药503个、进口药171个。

这只是一个开始。此后的一年多时间里，食药监总局又接连《食品药品监管总局关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知》、《关于药物临床试验自查情况的公告》、《关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告（2016年第171号）》等文件，督促自查核查工作的持续进行。

上述一系列的自查核查公告，并没有立刻令众多药企掀起“撤回风潮”。业内人士告诉《凤凰周刊》记者，许多药企对于撤还是不撤曾犹豫了很久。对于申报药企来说，如果选择撤回，意味着前期投入全部“打水漂”。按照食药监总局在2015年12月的《食品药品监管总局关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知》规定，“对主动撤回的注册申请，申请人可按新的要求重新组织开展临床试验”，如果药企不想放弃注册，就要重新组织临床试验。

业内估计，目前内地一个新药生产批件的价格（即当前国内新药研发成果交易的基准价格）可能已经上涨到超过5亿，而相应的临床批件则不低于4000万至5000万。此外，国家正在提高注册成本和要求，再申报的难度无疑要比之前大大增加。以华海药业为例，在食药监总局2015年11月26日的公告中，其撤回数量居首，多达8个，撤回、不批准率高达90.48%。华海药业在公告中透露，上述8个药品已累计投入的研发费用约3800万元（含部分品种的欧美注册研发费用）。

撤回显然会给药企带来不小损失，但是若等到检查人员在现场核查时发现数据存在问题时，尤其是弄虚作假，不但药品再也无法注册，相关责任人也可能会面临牢狱之灾。

这并非危言耸听，食药监总局也适时了造假的后果。2015年12月7日，总局披露了常州制药厂有限公司申报的阿司匹林缓释片、苏州中化药品工业有限公司申报的瑞巴派特分散片、西安恩慈制药有限公司申报的头孢地尼干混悬剂等14家企业十余个药品的造假情况，并表示“明确注册申请人、药物临床试验机构和合同研究组织的相关人员的责任，涉及医疗机构的相关责任人由卫生计生部门处理，涉嫌犯罪的移交公安机关”。

另外，截至2016年9月底，食药监总局共核查117个注册申请，对其中存在真实性问题的30个作出了不予批准的决定，约占应自查核查品种的2%；对涉嫌数据造假的27个品种11个临床试验机构和合同研究组织（CRO）予以立案调查。

在这样的背景下，大部分药企最终做出了“撤回”决定。一位医药界人士告诉《凤凰周刊》记者：“先撤回吧，虽然自己也不确定有没有问题，但还是撤回保险一些。”

于是，一股“退潮”般的景象展现在世人面前。在符合公告要求的上市和进口注册申请的1622个新药品种中，除去免临床试验的193个申请，共计1429个需要进行自查的品种。截止到2016年6月底，主动撤回数量达1193个，占比83%。

未撤回的仍有25%查出了问题

对于上述景象，有媒体以《八成新药临床数据涉假》为题进行了报道。对此，食药监总局于2015年10月专门发文反驳。一位药化注册司负责人表示，不能简单地把企业主动撤回归结为数据造假。实际上，企业自查主动撤回有多种原因，有的是不符合临床试验质量管理规范，影响试验结果科学性和准确性；有的是数据不完整，不可溯源，不足以证明申报药品的安全有效；也有的数据不真实，不排除有故意造假行为。

该表态说明，食药监总局认为临床试验的问题应该分为两类：一类属于不真实，一类属于“不规范”。按照食药监总局副局长吴浈2015年7月接受媒体采访时的表述：要严格区分数据“不真实”和“不规范、不完整”两类性质不同的问题。数据不真实问题，只要属于主观故意的，必须严肃查处。

由中国药学会主办的全国一级学术刊物《中国临床药理学杂志》2013年进行的一项调查显示，在临床试验的各个环节中，有47.80%的临床试验机构在试验实施过程中违规，更有高达85.70%的机构在试验记录环节存在问题。

此外，从官方口径来看，“不规范与造假”问题也多次被提及。2001年，食药监总局药品认证管理中心检查处处长曹彩在接受媒体采访时承认：“大部分的新药临床研究仍处于不规范状态，在这方面，中药新药的临床试验问题尤为突出。”

2004年，该局安全监管司药品研究监督处一位处长曾透露，在他们以往的监督检查中发现，临床试验存在较多不规范操作和违规问题。

十年后，2015年7月27日，吴浈在部署临床数据自查工作的电视电话会议上仍然表示：“目前药物临床试验中问题比较严重，不规范、不完整问题非常普遍。”

2016年初，食药监总局在给各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局下发的一则通知中指出：“近期，总局针对部分试验项目多、收费低的药物临床试验机构的数据进行现场核查，发现大部分试验项目存在数据不真实、不完整、不规范问题。”

此次核查的最新数据也表明，国内药品的临床数据真实性问题堪忧。截至 2016年9月底，食药监总局共核查117个注册申请。在这些注册申请中，发现存在真实性问题的有30个，占比25%以上。而且，这些数据得来的时间，是在大量企业主动撤回注册申请以后，继续坚持的注册申请本应在临床数据上更为扎实，也就是说，存在作假问题的比例应该比实际情况降低了。

面对追责：利益链条上的推诿与博弈

对这场“史上最严”的数据核查，业内各方普遍给予肯定。石药集团中央药物研究院副院长杨汉煜此前在接受媒体采访时表示，加强药物临床试验数据自查核查等政策，对净化市场环境、促进医药行业创新发展起到了十分重要的作用，“以前很多企业粗制滥造的药品也往上报，根本没有时间静下心好好做创新”。

中国科学院院士、上海市科协主席陈凯先在2015年12月举行的一次会议上表示，在这样的历史背景下，加强药品数据核查十分必要。北京大学药学院药事管理与临床药学系主任史录文则认为，药企撤回注册申请，说明其申报的药品本身就有问题。“如果企业有信心，就应当按照国家的要求和流程做，这样才能保证药品安全有效。”不能用药企的经济损失和公众的健康相比，也不能因此质疑政策的合理性。

不过，大面积撤回、不批准以及被迫终止，给利益相关方不可避免地带来损失：药企面临研发费用打水漂；合同研究组织不仅浪费了很多人力物力，还要承担费用损失，以及继续选择临床机构时的责任和压力。在这种形势下，所有利益相关方，与监管部门一起，彼此推诿、角力，甚至相互指责，在造假行为被曝光后，面对申请撤回所产生的经济损失，以及可能的刑事责任究竟应该由谁来承担，形成了一个“罗生门”。

目前，大陆新药研发链条上涉及的机构主要有五部分：药品生产厂家（又称申办者）、食药监总局、经食药监总局认证的药物临床试验机构（简称GCP机构）、伦理委员会（简称IRB）以及合同研究组织（简称CRO）。

在药物临床试验中，各方分工流程为：药品生产厂家要想将药品上市，必须到食药监总局申请注册。注册手续中的一项为进行药物临床试验。进行药物临床试验之前，药品生产厂家同样需要到食药监总局申请，经审查批准、签发同意后，才能M行试验。

一旦获批，药品生产厂家会拿着批文，选择适合的GCP机构进行试验，但是试验的方案须获得IRB批准。

此外，临床试验由于从设计、实验操作，到数据统计分析，再到申请批文都是一个专业性极强的过程，催生了一种专业的中介机构――合同研究组织。一些药品生产厂家也可能通过委托合同将整个流程外包给这样的组织，直接等待最终的注册批文。

当问题出现，较为复杂的流程与环环相扣的关系，让每一方都在试图将责任推到其他机构的身上。

作为监管方，食药监总局坚称问题主要出在申办者和药物临床试验机构两者身上。2014年，原食药监总局安全监管司药品研究监督处就曾表示，造成临床试验质量不佳主要是申办者对药物临床试验机构的了解不够、缺乏责任心；临床研究机构相对短缺，法规不完善、法规执行情况不好，监管力度不够。

2015年7月，吴浈在接受媒体采访时表示，临床试验数据不真实、不完整，有着深刻的历史和社会原因。不过，主要问题仍然出在药品注册申请人及其委托的临床试验机构身上。

吴浈称，一些药品注册申请人对临床试验过程不参与、不监督，有的授意或者默许临床试验造假。申请人委托的临床试验机构对试验行为没有履行相应的监督责任，有的甚至成为规避监管、弄虚作假的“教唆者”。

药企委屈多：申报时间太长了

药企方面也有自己的委屈。恒瑞医药董事长孙飘扬在不久前的一次行业会议上“申诉”：监管部门在核查问题上，要界定造假和不规范，更要分清责任，打板子要打对地方，不要都打在申报者身上。恒瑞医药作为国内研发的佼佼者，也是目前撤回数量较多的上市药企之一，其一个投资过亿元的1.1类新药（指未在国内外上市销售的药品）刚刚被撤回。

许多药企认为目前国内新药上市前的审批时间过长。以3.1类新药（指已在国外上市销售但未在国内销售的制剂及其原料药）的审批为例，根据专业医学研究组织丁香园Insight数据库的统计，申报临床的平均审评时间为27个月，申报生产的平均审评时间为34个月，审评过程占据整个新药研发时间的64%。而若开发的是同一款新药，美国FDA进行新药审批的平均时长仅为30个月，占新药研发时间的31%。

在中国和美国，新药均享受20年的专利保护期，当药品审核的过程太长时，药品进入市场后的盈利期就会大受影响。药品研发本就需要巨额投入，所以一些迟迟无法盈利的药企便在其他地方“开源节流”了。

此外，药企还对进行临床试验机构充满抱怨。中国对临床试验机构实行资格认证制度，即只有通过药监部门审批的临床机构（多为三甲医院），才可以参与临床试验。但问题在于，药物临床试验机构数量太少，与每年需要开展临床试验的项目数量严重不匹配，导致临床试验机构不堪重负，影响试验的质量、规范。

据重庆医科大学的论文《我国药物临床试验现状与对策研究》援引的2012年数据，我国拥有近6000家药物研发企业和379家认证的药物临床试验机构。而官方公布的数据显示，在2012年当年经批准开展药物临床研究的项目高达704个。

“特别是一些针对不常见疾病的药物临床试验，药企的选择就只有几家医院，恨不得要跪着求这些医院来做试验”。一位药企前工作人员告诉《凤凰周刊》记者，按照惯例，药企往往会派出监察员（CRA）对临床试验机构进行监督，但因为缺乏第三方的监督与制衡，同时又是主动请求医院接受试验，所以很难对医院的不合规行为进行监督。

医院喊冤：临床试验数据真实性难控

负责临床试验的医院，也常常抱怨自己的难处。中国医生临床任务过于繁重，再加上临床试验对于医生的待遇和职位晋升没有促进作用，所以医生并不愿意花费过多的精力管理临床试验，一般由下属医生或研究生完成，进而导致临床试验质量不可控。

比如，有医生没有及时记录数据，等试验结束后两年核查时，凭回忆填补表格。而这种没有基于原始数据的无意识行为，会造成恶劣的后果，直接影响数据真实性。一位某三甲医院的医生向《凤凰周刊》记者透露，很多医生不愿接新药临床试验的工作，因为有的药企给的报酬较少，而一旦后期使用出现问题，药监局又可能让医生和医院承担较大的责任。

此外，对于参加临床试验的病人，医生也非常难以控制。卓永清是中国外商投资企业协会药品研制与开发行业委员会（RDPAC） 执行总裁，曾经参加过多例药品临床试验。他告诉《凤凰周刊》记者，在一些地方的医院，有的病人没有参加医保，为了报销额度，会冒用亲戚朋友的身份看病。由此导致的问题是，医生根本无法掌握前来看病的患者的真实情况，进而影响临床试验的质量。

作为连接医院和药企的中介机构――合同研究组织（CRO），则成为众矢之的。由于这些机构的主要工作是帮药企完成临床试验以及繁杂的申报手续，并以此赚取服务费，因此，很多药企和临床试验机构都认为，为了更快更多地获取利益，CRO是药品临床试验造假的主谋。

CRO参差不齐的服务水平，会造成“劣币驱逐良币”的市场隐患。目前，国内CRO行业缺乏准入门槛，相关规定只要求“依照合同提供技术服务的能力”并且是“正规的法人组织”就可以，导致CRO企业数量多、规模小，恶性竞争严重。

据制药行业专业媒体《E药经理人》报道，在2016年春节后的某交流会中，食药监总局某官员直接放话：凡临床试验的合同金额低于10万元肯定造假。很多行业人士认为，这种说法在某种程度上是合理的，“几万块钱，连试验要用到的试剂都买不起，唯有系统地编造数据才能完成任务。”

但CRO机构同样认为自己很冤枉。多位曾经就职于这类机构的人士告诉《凤凰周刊》，CRO经常处在一个非常尴尬的地位：有药企认为自己已经购买了服务，所以要求CRO无论采取何种手段，必须保证临床试验结果符合标准；与此同时，一些临床试验机构又非常抢手，CRO经常需要放低身段来请求医院接受临床试验，所以对于医院的一些不合规行为，CRO也只能默许。

“严进宽出”的监管模式亟待改善

2009年，食药监总局南方经济研究所、《中国处方药》和中国外商投资协会药品研制与开发行业协会（RDPAC）联合的《中国药物临床试验现状和发展》调研报告明确指出，中国药物临床试验发展的最大障碍是“严进宽出”政策，即药物临床试验审批期过长、流程繁琐，但对临床试验实施和上市后药物监管不足。

虽然2015年7月22日之后，食药监总局对存在真实性问题的30个品种作出了不予批准的决定，对涉嫌数据造假的27个品种11个临床试验机构和合同研究组织（CRO）予以立案调查，但在此之前，自 2001 年的《中华人民共和国药品管理法》规定，申请药品被“枪毙”、相关机构被处理之后，缀醪椴坏揭蛄俅彩匝榻锥问据造假而被公开处理的药企、医院机构或 CRO 公司名单和信息。

药物研发工作经验总结篇10

【关键词】中药炮制；原理；研究

合理地加工炮制中药，能提高药物质量，增强疗效，不合理的加工炮制，则降低药物的质量，从而影响其疗效。中药炮制是依据中医理论，根据临床辨证施治的需要，以及中药本身的性质所采用的一项传统的制药技术。历代典籍中对处方用药都强调中药炮制技术和要求。如孙思邈在《备急千金要方》中载“诸经方用药，所用熬炼制度皆脚注之，今日则不然，于此篇具条之，更不焙方下别注也。”陈嘉漠在《本草蒙荃》中曾对炮制标准要求指出：凡药制造，贵在适中，不及则功效难求，太过则气味反失。充分说明了炮制标准对药性的影响及临床疗效的关系。

中药炮制的目的是降低或消除药物的毒副作用，改变或缓和药性，提高疗效，改变或增加药物的作用的部位和趋向，便于调剂和制剂。药物经合理炮制后，其性味、功效、理化性质都随之发生改变。现剖析如下。

1 研究内容

1.1 文献整理及经验总结首先要搞清炮制的历史和现状。炮制的历史文献比较分散，现代的炮制经验多数是“师徒相传，口传心受”继承下来，各地遵循不一。每类炮制方法及每药的炮制方法的起源、发展和临床应用的关系更应进一步深入研究，分析其演变原因，找出其理论依据，探知其炮制目的所在，从中可以找出一些规律，提出科研思路，做到古为今用。因此，认真进行文献整理和经验总结，是开展炮制研究必不可少的一项基础工作。做这些工作时，应采用取其精华，去其糟粕的态度。

1.2 炮制原理及炮制理论的研究炮制原理是指药物炮制的科学依据和药物炮制的作用，即探讨在一定工艺条件下，中药在炮制过程中产生的物理变化和化学变化，以及因这些变化而产生的药理作用的改变和这些改变所产生的临床意义，从而对炮制方法做出一定的科学评价。可见，炮制原理的研究是炮制学研究的关键问题。

中药炮制在漫长的实践中，结合中医药的理论，形成自己独特的理论，这些理论虽然不能作为定论，但大多有一定的临床意义，因而探讨那些规律性的本质，不但有利于炮制原理的阐述，而且将指导炮制方法的改进及创新。

1.3 炮制方法的研究中药的种类很多，品种繁杂，各地炮制方法也不一致。炮制工艺多属于手工作坊生产，尚难适应现今工业化的生产，因此研究炮制技术，改进炮制工艺是当务之急。在今天，由于科学技术的发展，新技术的不断应用，很多新的科技成果又可供借鉴，在搞清炮制原理的基础上，以炮制过程的本质变化为核心，向炮制工艺的机械化、自动化方向发展，最大限度的利用药材，充分发挥药效，是完全可以做到的。

1.4 饮片质量标准的研究同一种饮片由于生产条件和环节不同，质量差异很大，直接影响疗效。当前用以控制饮片质量的标准是各省、市自治区制订的中药饮片炮制规范，而规范中的标准多数是依据广大药工长期实践经验制订的，主要依据形态、色泽、质地、气味等感观来判断饮片的真伪优劣，比较模糊，不易掌握。为了保证临床用药的准确必须进行饮片质量标准的研究。首先要制订统一的炮制工艺及饮片的质量标准，然后应用现代科学手段逐步以客观化的指标感官控制的经验性指标加以结合，建立起更为合理的质量标准，以更好的控制饮片质量，确保临床用药的效果。

2 研究方法

2.1 应用文献学方法进行研究中药炮制源于古代，所以搞清炮制历史才能搞清炮制意图，才能有目的地研究各种炮制原理及其优点。历史上炮制技术变化很大，其中有合理的，也有不尽合理的，也有误传误用的，现代使用的炮制方法并不完全正确，只根据现行经验进行研究，往往不能反映炮制的原来意图，得不到正确的结论。所以通过文献学研究手段，搞清炮制历史的原始意图、炮制方法及其变化，这是炮制研究不可缺少的基础手段。

2.2 应用实验药理学方法进行研究中药的临床研究由于受到复方用药和患者对象的制约，一般不易进行，加之很多中药化学成分研究还缺乏与药效的紧密联系，或者上属空白，因此开展实验药理学的研究是最现实的选择。应用实验药理学的方法研究中药炮制，最好选用适合中医病理模型的方法和指标来进行。在化学成分不清的情况下，通过实验药理学的方法来研究炮制前后的生物活性变化，可达到控制炮制质量和指导工艺改革的目的。

2.3 应用化学的方法进行研究中药的疗效，是由其所含的化学成分决定的。中药经过炮制后，所含的化学成分的性质和含量会产生不同程度的改变，因而药理作用、临床疗效发生相应的改变，可见，研究中药在炮制前后化学成分性质和含量的变化是中药炮制研究的核心，它的研究结果不但能阐明炮制原理，而且能指导炮制工艺的设计和改进，也是制订质量标准的依据。

2.4 应用临床疗效观察方法进行研究中药炮制是为中医临床辨证治疗服务的，目的是保证临床用药安全有效。经药理学、化学等方法研究中药炮制的结果，最终也必须接受临床效果的检验。由于临床研究影响因素复杂，不可能用临床疗效指标作为炮制方法优选的手段，而往往都在各项研究指标比较成熟的条件下以临床疗效观察作为最后验证的手段。在炮制研究中，一定要注意同一药物不同炮制品的不同功效，并设法用现代科学技术手段阐明其科学性，切忌暂时说不清就轻率否定其炮制意义和作用的做法。

2.5 应用多学科结合进行研究中药炮制是一门知识面比较广泛的综合性学科，应尽可能借助其他有关学科的新技术、新成就，采取多学科的研究是开展中药炮制研究的有效途径。

中药的炮制，不但是中医药的理论之一，而且符合现代科学理论。因此在处方中，同一种药物治疗同一种疼痛，其疗效不同，其炮制方法和技术就是其主要原因之一。中医辨证用药，主要依据中药本身的四气五味、升降浮沉、归经等药性来选择，而中药的性味归经又可通过炮制来改变，方剂中药味的“依法炮制”与中药诊断上的“辨证论治”是相辅相成的，“辨证论治”有赖于“依法炮制”来达到目的，“依法炮制”对“辨证论治”起到配合和保证的作用。

参考文献

［1］ 金世元.中药炮制学.南京：江苏科学技术出版社，1988∶146

药物研发工作经验总结篇11

虽然在业内人士眼里，公告引发了一场大陆制药界“风暴”，让药物临床试验领域陷入了“哀鸿遍野”的境地，无论是药企、药物临床试验机构还是合同研究组织（CRO），都在食药监总局的重拳之下“人人自危”，但是蔡绪柳的公司却意外站在风口之上。在收获应接不暇的客户之余，蔡绪柳也目睹了在这场“风暴”之下，内地制药业对临床试验质量转折性的态度变化。

不过，火热的业务并未让蔡绪柳放下心中大石。

为提供“靠谱”的临床试验结果而成立的公司

2009年，蔡绪柳从国内某大型药企的一类新药临床试验管理岗位离职创业，成立了国内第一家药物临床试验第三方稽查公司――北京经纬传奇医药科技公司。

核查药物临床试验数据是蔡绪柳公司的主要业务。用他的话来说，公司的业务是：“作为独立第三方机构，为国内药企提供专业客观的临床研究质量稽查报告，确保他们掌握真实的药械研发数据”。

制药企业在人体（患者或健康志愿者）上进行的药物系统性研究被称为“药物临床试验”。在此之前，按照GCP规定必须执行的稽查往往由药企内部质控或者承担项目的CRO公司内部稽查部人员完成。蔡绪柳将这项工作单独拎出来，做成了一项“买卖”。

刚有创业念头时，蔡绪柳非常兴奋，认为自己发现了一个巨大的“商机”。一个原因是，部分药企对临床试验数据有着很强的需求。虽然药物已经成型，但研发人员对药物内在原理仍然有许多不解之处，需要依靠临床试验来加深理解。

在药物研发行业，有一句名言：Fail earlier Fail cheaper.（失败越早越便宜）。前期的研究是为后期的试验方向提供数据支持，越往后，失败成本越高，所以研究人员希望根据临床试验结果，确定是否需要继续研发。

更重要的原因则是，现代制药界近百年不断试错已经形成了一个共识：临床试验是衡量药物质量的“金标准”，是药物研发最重要的一个环节。因为试验的最终目的就是了解药物在人体内的疗效以及毒副作用。

药物临床试验的重要性让蔡绪柳认为，国内药企一定需要客观真实的试验结果。而当时的国内临床试验极不规范，也让他更加相信自己的判断。

20世纪90年代，中国开始效仿国际惯例，试行药品临床试验管理规范（GCP），此后经多次修改，三易其稿，最终由食药监总局于2003年9月颁布了现行的药物临床试验质量管理规范。

这一年，蔡绪柳正巧在国内某大型药企监督药物临床试验过程。他发现了当时在药物临床试验过程中普遍存在的一个“误解”：药物临床试验有两位主角：药企和临床试验机构。按照GCP规定，进行药物临床试验，药企必须在国家指定的药物临床试验机构（通常为三甲医院）中进行。但是重心在出诊看病的三甲医院专家们常年累月经手千百计重复的仿制药临床，他们认为这些已经在国外上市了十几年的药还能有什么不安全？按照国家法规强制执行的仿制药临床试验多数成为过场。

蔡绪柳经常看到有人凭回忆现场补填各种空白表格，而试验入组不合格病人、没有按要求访视、试验时合并使用其他功能相互干扰的药物、随意评价不良事件等现象更是经常发生。双方认识上的差距致使药企对临床试验的结果并不满意。据此，蔡绪柳想到，专业的第三方稽查数据应该能够帮助支付了真金白银开展临床的药企掌握真实的临床数据。

“有请你们稽查的钱，还不如多做些广告呢”

2007年前后“筱萸案”的发生，则直接令蔡绪柳下决心离职创业。当年，原国家食品药品监督管理局局长因受贿被判处死刑。郑当政期间，药品行业生产规范（GMP）成为了一种明码标价的“商品”，数千家药企“购买”了GMP认证，造成国内假药劣药泛滥。例如，2006年相继爆发了“齐二药”假药案和“欣弗事件”。前者造成九人死亡，后者导致十人死亡。

恶劣公众事件导致的结果是中国药监体系历史上的大变革，从此药物质量安全成为药物监管的底线。“事件”之后，国内GMP认证工作得到了极大的规范，很少有药企和官员再敢在GMP认证过程中作假。蔡绪柳受此启发，既然GMP认证得到规范，那么处于上游环节的药品临床试验管理得到规范也可能即将到来，届时药企一定对临床试验的质量需求倍增。

“目前国内批准做临床试验的新药有8400多个，4000个可能还需要做临床试验稽查，平均每个新药稽查费用大概是40万，那么这4000个新药就需要16个亿。另外，每年新增新药1000个左右，新增的市场大概是5个亿到6个亿。随着投资风险的显现以及医药市场的日益规范，新药‘第三方稽查’上位的日子或许不远了。”2009年，蔡绪柳在公司成立之初接受媒体采访时信心满满，他在名片上印出“专业稽查 信心标志”的口号，意为给予药企真实临床试验数据，希望客户对他们的服务拥有信心。

但现实并没有按照蔡绪柳预想的那样发展。他所期望的政府对制药业药物临床试验管理进行规范迟迟没有到来。在缺乏有效监管的背景下，大陆药物临床试验数据不可靠成为一种普遍现象。

对于普通民众来说，不可靠的临床试验导致的结果可能是致命的，因为谁也不知道服下去的药物是否有效和安全；对蔡绪柳的公司来说，造假泛滥的影响则关乎公司生死――高质量的药物临床试验既可以保证药物安全和有效，也可以促进药企研发决策。但国内大部分药企并不注重研发，只在意是否能够取得药品上市批文。既然临床试验结果的真假与能否获得药品上市批文并无很大关系，药企为什么要花费很大力气获得所谓的客观真实的临床试验结果呢？

自从有了创业的意识之后，蔡绪柳结交了一大批制药界的朋友。可一旦开口谈业务，却常常被婉拒，有人直白告知：“有请你们稽查的钱，还不如多做些广告呢！”

“如果是恶意造假，任何机构也无能为力”

2012年，在公司成立3年后，终于拿到了第一单“业务”。邀请蔡绪柳做临床试验稽查的是一家相对注重研发的药企。这也成为日后蔡绪柳寻找客户的一个经验：注重研发，特别是首席研究者具有海外药企从业经历的公司一般才会注重临床试验，也才可能有稽查的需求。

蔡绪柳至今对第一次稽查经历记忆犹新。由于希望做稽查的药企正在成都某三甲医院进行药物临床试验，蔡绪柳从北京飞过去，却在这家三甲医院里碰了软钉子。对方冷言冷语，并不配合，甚至拒绝提供临床试验资料。毕竟，一家名不见经传的公司突然跑过来要求看厚厚的临床试验资料，对这家医院来说还是头一回的事情。

在蔡绪柳的软磨硬泡之下，医院不情愿地拿出了其中的一部分数据。蔡绪柳很快就查出一些不规范的地方，并指出改正方向。这让医院很是惊奇，很快将所有数据全盘托出。“开张生意”还算圆满地完成了。

“如果是恶意造假，任何机构也无能为力。”蔡绪柳说，虽然第一单生意的完成不乏侥幸，但他认为，至少医院还是真心想把临床试验做好的，只是不熟悉研究方法而已。而对于另一种情况，他至今束手无策，那就是恶意造假。

在一次稽查行动中，某医院直接告诉他，临床试验的数据已经被销毁，还拿出“研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年”的国家规定做盾牌。

“我们的试验数据已经过了五年保存期，所以销毁了。”虽然院方明明知道试验尚未完成，且销毁试验数据需要一系列的手续，但一位参与试验的人员还是“理直气壮”地说。

医院的行为十分反常，但面对对方“有理有据”，蔡绪柳无言以对，由于他没有强制检查的权力，最终稽查只能作罢。

客户少、没有强制进行临床试验检查的资质，让“我们选择了一条最难走的路”成为那段时间蔡绪柳经常挂在嘴边的一句话。

最困难的时候，蔡绪柳变卖了房产以维持公司继续运营，当时他只想着“先一步步走吧”，毕竟这是一个全新的行业。如果能够摸索出一些经验，至少能够为政府形成一套行业标准和规范提供经验也是好的。

但是，蔡绪柳仍然没有忘记他的目标，希望自己的公司能够成为临床试验行业内的“4大”，任何经过他的公司稽查的临床试验，都可用他的公司来做“信誉担保”。经过“担保”的数据能够让药企放心，也能让食药监总局松一口气。因为评审人员对报上来的数据充满怀疑，而且对药品质量又承担终身责任，所以审批只能一切从缓，甚至让提出申请的药厂多次返工，补充材料。这既耽误了该药品的上市时间，也占用了其他药品的评审资源。有了蔡绪柳公司的“信誉担保”，可能大大加快药品审批速度。这就意味着，民众将能更快地用上新。

药品临床试验造假隐忧仍在

2015年7月22日，食药监总局公开了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，决定对已申报生产或进口的1622个待审药品注册申请展开药物临床试验数据的核查。

这次号称“史上最严”的核查令颇有效果。截至2016年6月底，企业经自查主动撤回了1193个药品申请，占应自查总数的83%。超过700家药企因为不完全数据和错误数据牵涉其中。此外，总局还对其中存在真实性问题的30个申请作出了不予批准的决定；对涉嫌数据造假的27个品种11个临床试验机构和合同研究组织（CRO）予以立案调查。

药物研发工作经验总结篇12

文章编号：1007-2349（2012）11-0015-03

鉴于中药附子传统减毒防腐的胆巴水浸泡漂洗流程工艺导致总生物碱及多种生物活性物质流失（有研究统计流失率高达81.3%）从而降低附子回阳救逆的主要药效之弊端，笔者用泥附子1次洗净常压加热水解进行工艺改革，结果所制生附子颗粒质量稳定，总生物碱含量高于传统工艺所制附片13倍，安全性高于药典要求。药效学试验除保持传统附片的主要药效外，还明显表现部分增效及添效。在此研究基础上，根据中医经典方《伤寒论》四逆汤原方以生附子入药配伍的原则用对比研究方法，将创新工艺所制作的生附子颗粒与传统工艺所制附片入药配伍的2种四逆汤（配伍药物等量，药材产地一致）进行临床实验室药效比较。研究结果反映在以回阳救逆，补命门真火为主要功效的各项相关药效指标显示，生附子入药配伍之四逆汤各项比较指标优于传统附片入药配伍的四逆汤，此研究将为中医临床提供一种回归经典古方原貌的四逆汤新剂型。

1中药附子的传统加工工艺的创新研究

1.1回阳救逆的首选药——附子中药附子记载于《神农本草经》，其云：“附子一名茛。味辛，温，有大毒。治风寒，咳逆，邪气，温中，金疮，破癥坚积聚，血瘕，寒湿痿躄，拘挛膝痛，不能行走。”后世随着临床的使用、研究积累，对附子辛温大热之药性及回阳救逆，补命门火，通行十二经等功效研究表述甚多，至今该药仍为临床学者所关注。然而，由于附子显著的药效与其毒性的并存，若使用把握不当，又常出现乌头碱中毒而危及患者生命，为此后世在附子的减毒加工上注入了不少心血，以求提高该药的安全性。附子使用的安全性问题至今仍影响滞碍着临床的合理使用。

1.2附子传统加工工艺的弊端如前所述，目前对中药附子的减毒防腐加工工艺，古今学者均提出了不同的质疑，指出了该工艺存在的弊端。如《本草正义》载：“惟此物善腐，市肆中皆是盐制之药，而又浸之水中，去净咸味，实则辛温之气味，既一制于盐之咸，复再制于水之浸，久久炮制，真性几乎尽失，故用制附片者，必以干姜、吴萸等相助为理，方有功用，但用钱许，其力甚缓。……附片二钱，尚不如桂枝三，五分之易于桴应，盖真性久已淘汰，所存者寡矣。”冉懋雄氏也指出：“附子在炮制过程中，经过盐水浸泡、煮、漂片（水漂洗）等多个环节之后，其所含之生物碱大量流失……”。“附子在炮制生产过程中，生物碱减少总量达81.30%。”“建议附子在产地不必进行如此繁复的加工，……”[1]。鉴于中药附子传统加工工艺导致附子活性成分的大量流失，该工艺由于存在降低附子药效并导致资源的人为浪费弊端，显然有研究新工艺取而代之之必要。

1.3创新工艺的减毒与增效中药附子“有大毒”（《本经》云），现代研究表明，其毒性成分主要存在于该药中含有双酯生物碱，故国家药典将质量控制标准定格于双酯生物碱——乌头碱的限量要求上，即乌头碱（C34H47NO11）含量不得超过0.15%的安全性标准。然而双酯生物碱是一种不稳定生物碱，在持续加热水解后能分别失去2个酯基而成胺基醇类乌头碱，并基本保持中药附子的传统回阳救逆主要药效，同时确保临床用药安全。根据这一原理，笔者用泥附子1次洗净常压恒温加热水解提取制粒工艺，一改传统胆巴浸泡漂洗流失工艺，并经毒理、药理药效，植化作附子颗粒与传统工艺加工附片作多项试验指标对比，结果毒理试验其双酯生物碱限量指标超过药典要求标准；药理药效学试验颗粒除能保持传统附片主要药效外还出现增效、添效反应；植化分析提示颗粒所含总碱量高于附片13倍，达到了试验预期结果[2]，为临床提供了一种稳定、安全、增效的生附子配方颗粒。

1.4附子颗粒用于临证入药配方的现实意义由于生附子颗粒的减毒增效特征，避免了传统加工工艺大量流失生物活性的弊端，于中医临床辨证治疗阳虚寒证提供了一种有效新剂型，特别是颗粒剂良好的安全性保障，将使温里回阳首选药附子的药效充分展示发挥，惠及广大患者。另也对中药附子资源的充分利用，避免传统加工工艺无端的浪费找到了一种有效解决方法。

2四逆汤不同配伍药效学比较研究

2.1《伤寒论》四逆汤方君药附子入药原貌东汉张仲景所创四逆汤，主治少阴寒化证并以回阳救逆为其功效特长，后世医家将该方奉为阳虚里寒危证救逆的经典方广泛用于中医临床急、危、重证的抢救，且每能取到显著疗效。中医《方剂学》指出：“回阳救逆剂，主治阳气衰微，内外俱寒，证见四肢厥逆，恶寒踡卧，呕吐腹痛，下利清谷，精神萎靡，脉沉细或沉微时，非用大剂温热以回阳救逆不可。……代表方如四逆汤……”[3]。王子楼[4]认为：“四逆者，四肢逆冷，因证以名方也。凡三阴一阳证中，有厥者皆用之。故少阴用以救元海之阳，太阴用以温脏中之寒，厥阴薄厥，阳欲立亡，非此不救。……故以生附子、生干姜彻上彻下，开辟群阴，迎阳归舍，交接十二经。反复以炙甘草监之者，亡阳不致于大汗，则阳未必尽亡，故可缓制留中，而为外召阳气之良法。”

国内温阳派代表人物吴佩衡先生[5]认为：“四逆汤为少阴虚寒证之主要方剂……本方不仅能治太阳以及三阴寒化证，如得其要者，一方可治数百种病，因病加减，其功用更为无穷。”笔者从《吴佩衡医案》中成功的挽救三阴寒化证的案例中完全能感受到上述的临床实证。

那么仲景四逆汤组成的原貌如何呢？其为：炙甘草二两、干姜一两半、附子一枚，生用去片，破八片。

右三味，以水三升，煮取一升二合，去滓，分温再服。强人可大附子一枚干姜三两。

《伤寒论》四逆汤原方为何只用生附子而不用炮附子呢？鉴于中药附子在四逆汤中的重要药效，这一问题就很值得笔者思考。后世普遍共识指出，生附子回阳救逆，取其药力之峻；熟附子温阳补火，取其药力之续。故仲景治少阴寒化证真阳欲脱，生机反掌于顷刻之时，必以生附子组配以救逆，诸如四逆汤、白通汤、通脉四逆汤以及白通、通脉四逆加猪胆汤等救急方。时下国内以生附子组配四逆辈救急方近乎为零，多代之以市售制附片组配四逆汤，这不仅有悖于《伤寒论》经典名方组配原貌，而且降低该方药理药效是不言而喻的。笔者在前期——附子传统加工工艺的创新研究——研究成果的基础之上，决定以创新工艺所制作的生附子颗粒组配之四逆汤与传统市售附片组配的四逆汤在恒定组方药物剂量及药品产地等统一标准下设计“四逆汤不同配伍药效学对比研究”课题，以中医经典名方回归原貌的现代剂型作中药复方新药探索研究，欲为中医临床治疗急、危、重症及疑难杂症提供一种中医特色突出的安全、稳定、质量可控、便捷有效（增效）的以生附子配伍的四逆汤颗粒现代剂型。

2.2实验设计及项目试验结果实验设计内容分别为：生附子组配之四逆汤颗粒的工艺及稳定性实验、颗粒剂的急性毒性试验、药效学对比试验、临床疗效对比观察试验等项内容。

为保证项目的新颖性作了开题、结题查新报告，结题查新检索提示：“在检索范围内，国内未见与本课题相同的研究文献报道。”“国内未见针对生附子进行的四逆汤不同配伍药效学对比研究相关文献报道。”以上检索结果客观显示本项研究的新颖性、先进性及在中医经典方的回归原貌药效学比较研究上处于国内领先地位。

工艺及稳定性实验显示该颗粒剂助悬性、成型性、稳定性均较好，微生物合格且未检出双酯生物碱；毒理试验各项指标与对照组无显著性差异。给药组最大给药量达80g/kg，按体重系数折算，成人（60kg）日用量达4800g，为临床拟定量的160倍，高于临床用药量100倍，该颗粒剂是安全的；药效学对比试验显示，试验组（生附子组配四逆汤组）与对照组（制附片组配四逆汤组）对豚鼠离体心肌缺血的冠脉流量观察差异有非常显著性意义，对小鼠耐寒冷能力、耐缺氧能力差异有显著性意义。说明试验药物较之对照药物改善上述指标有明显优势；临床疗效对比观察显示，临床拟定各项指标分析总结，120例随机分为试验组40例，对照组80例（制附片组配四逆汤观察组40例、常规中医辨证施治组40例），显效率分别为试验组70%，对照组中制附片四逆汤组20%，常规中医辨证施治组32.5%，组间χ2分析P

综上所述，生附子组配之四逆汤实验总结果显示，《伤寒论》四逆汤的原创药物组配方功用药效较之后世以制附片组配之四逆汤有明显优势，回归中医经典名方比较研究项目合乎预期分析研究预测。

3结语

历时两千多年的中医药发展史中，名方、验方可谓汗牛充栋，东汉张仲景《伤寒论》中的方药，被后世历朝中医同仁奉为经典名方，传承使用研究至今仍方兴未艾，其中四逆汤一方可谓伤寒方中皎皎者。为什么？其临床疗效的可重复性是其关键。该方为中医临床回阳救逆首选方，其适宜对急危重症辨属阴寒内盛阳气欲脱，厥逆吐利之险证的救治，且方药抢救成功率为业内公推。

鉴于为提高中医临床疗效，尤其是针对中医药在急危重症抢救之有效介入，不仅便于突出中医特色，同时也是振兴中医药事业的需要。笔者研究设计了保持中医经典方原创性的回归原貌比较学研究项目，从工艺设计到毒理、药理、临床系统研究，实验结果证明实验药物——生附子组配四逆汤颗粒剂——具备安全、可控、稳定、有效、便捷的优点，亦圆满完成了中药新药临床预初试验工作。

通过历代中医临床家治疗研究的成果，《伤寒论》四逆汤不仅应用于阳虚阴盛的急危重症的抢救，而且视临床需要以该方为基础进退出入，随证加减使用于老年病、慢性病、疑难病证属阳虚寒证型的治疗，以及阳虚型亚健康人群的防治均具备可操作性。这从时下中国中医药学会主办的“扶阳论坛”讲习班的应答中可略见一斑，中医扶阳大法目前正引起业内人士的关注，但愿关于中药附子的加工及四逆汤回归原貌研究等研究工作能为中医药学术的发展有所裨益，对中医现代化的探索有所启迪。

参考文献：

[1]冉懋雄.名贵中药材绿色栽培技术半夏·水半夏·附子[M].北京：科学技术出版社，2002.

[2]吴荣祖.药品评价[J].药品评价杂志，2005，2（5）.