精准医学论文:精准医学的基础研究和临床转化

人类基因组计划的完成使得人类得以从基因的角度透析疾病?而后分子和细胞生物学的多层次的表观基因组?转录组?蛋白质组?脂质组?微生物组?代谢组以及暴露组的研究使得能够从分子和细胞水平解读疾病发生和发展?同时,大量临床试验数据及经验的积累,为实施大规模队列研究和人类表型组计划打下基础?测序技术的迅猛发展以及超级计算机对生物大数据的处理能力也使得精确分析表型与遗传因素之间关系成为可能?

组学研究?大规模队列试验和数据处理是精准医学的核心?精准医学是综合个体遗传因素及环境因素信息与表型关联的个体化医学模式,是在大数据驱动下的一门多学科交叉学科?鉴于我国巨大的医疗资源需求的现状,研究和实施适合我国国情的精准医学计划旨在解决以“群体”为对象的传统医学诊断误差大?用药非精准以及医疗资源浪费大的难题,具有积极的社会意义和经济意义?本文就精准医学的提出和发展基础,以及国内相关研究进展进行综述?

1从循证医学到精准医学

在2008年提出以表述分子诊断使得医生不用依赖于直觉和经验便可以明确诊断?循证医学时代强调“群体”的临床证据,而忽视了“个体”的复杂性以及“个体”的遗传特性和环境因素的差异性?循证医学过分关注群体统计学差异,忽视了临床实践的真正意义;而精准医学正是关注于“个体”:这便决定未来的医学模式将从循证医学转变为精准医学?“精准医学(precision medicine)”一词最早是由哈佛大学商学院商业战略家Clayton Christensen但是,当时这个描述并没有引起太多的关注?2011年美国国立研究委员会下属的“发展新疾病分类法框架委员会”发表的《迈向精准医学:建立一个生物医学知识网络和一个新疾病分类法框架》蓝图,作为“个体化医学”的新表述形式,“精准医学”才开始被广泛重视?精准医学是指为每位病患的个体特征制定医疗方案,根据对某种疾病的易感性或特定治疗方案的反应将患者个体分成亚群;然后将预防或治疗措施集中于有效病患,而免去给无效患者带来费用和副作用?“精准”包括“准确(accurate)”和“精密(precise)”两重含义?精准医学根据病人个体特异性制定个性化精准预防?精准诊断和精准治疗方案,是具有颠覆性的医学新模式?2015年初,奥巴马政府在国情咨文中提出美国的“精准医学计划(precision medicine initiative,PMI)”,并为精准医学计划的5个具体内容在2016财年预算案中提出2.15亿美元预算?“精准医学计划”是以遗传信息的发现和人类基因组计划的实施为基础,依靠百万志愿者的基因组信息和临床信息的大数据来支撑癌症与其它多基因病研究,转变相关管理部门的监管方式,寻求公立机构和私立机构良好合作的大型全国性乃至全球性前瞻性项目?从循证医学到精准医学是一个粗放到精确的过程:循证医学关注于“群体”统计学差异,精准医学则关注于“个体”组学特征;循证医学强调随机对照数据,精准医学强调分子生物学证据?

2精准医学研究的核心和基础

基因组研究中新产生的流行病学数据转换为与未来临床应用相关的信息?组学技术的质量和标准是精准医学的关键之一?精准医学临床转化的基础和关键环节:通过对患者遗传特性的研究和分型,在我国原创抗癌新药西达本胺(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)的研发和上市过程中,药物基因组学便起到了极大的促进作用?精准医学研究的主要目的是通过标准化的各种大型的队列研究和多种组学研究,寻找疾病的新的生物标志物以完善疾病分类;完善后的新疾病分型通过药物基因组学等手段进行临床转化,达到个体化的精准医疗(Fig 2)?其中大型队列研究是精准医学的核心;多种组学研究是精准医学的基础,其中药物基因组学?药物表观基因组学以及药物蛋白组学等是精准医疗临床转化的桥梁;大数据的标准化处理与发掘是精准医学的重要凭据?

2.1大型队列研究

作为精准医学研究的核心,大规模队列研究通过对大规模健康和疾病人群的随访信息和临床样本的收集,进行多层次综合性的组学研究,有利于发现疾病早期诊疗的生物标志物?其中新药临床试验由于规范度高?标准化好等优势,是精准医学大规模队列研究中规范样本和表型数据的重要来源?医院生物样本和临床信息是精准医学的宝贵资源和重要前提,由于其复杂的多样性,其可靠性成为决定精准医学成败的关键?

欧洲癌症与营养关系的前瞻研究计划(european pro-spective investigation into cancer and nutrition,EPIC)自二十世纪末起开始调查膳食?代谢及遗传因素与癌症发病之间的关系?EPIC通过对10个欧洲国家的50万余人群的长期随访(其中2.6万人后期发展为癌症),以及对900万例样本的收集和分析,研究了不同膳食类型?遗传多态性等与癌症发生发展的关系?其研究结果对降低癌症发病率?减轻癌症患者的痛苦并延长患者的生存期具有积极的意义?

欧洲遗传和基因组流行病学网络(european network forgenetic and genomic epidemiology,ENGAGE)荟萃了13个国家的39份队列研究中超过60万的研究对象?其目的是通过将欧洲及其他种群队列遗传和ENGAGE使得研究人员能够确定大量的影响代谢?行为和心血管性状的新易感基因,并研究基因和生活方式的因素之间的相互作用?

电子医疗记录(electric medicine record,EMR)作为数字化的临床信息记录,具有标准统一?可读性强等特点?电子医疗记录基因组学网络(eMERGE网络)是EMR的发展?自2007年成立以来,eMERGE网络已经在基因组学和生物信息学领域取得了长足的进步,是基因组学研究的一个强大且非常具有成本效益的工具?

精准医学论文:论高职高专院校口腔医学的精准医学教育

摘 要： 随着医疗卫生事业以及口腔医学的发展，高职高专口腔医学学专业的生存以及毕业生的就业成为了较大的困难，造成了比较突出的医疗矛盾。因此明确培养目标，改变培养方式，将精准医学教育以及创业教育有机结合，才能实现高职高专口腔医学生的长远发展，解决就业以及医生缺口等问题。

关键词：高职高专 口腔医学 精准医学教育 创业教育

中国作为口腔疾病的高发国家，我国目前的口腔医学教育和口腔卫生事业与发达国家相比差距很大，且地区发展不均衡，广大农村基层地区的人们仍得不到正规有效的口腔医疗卫生服务。因此，高医学院校为社会培养服务于基层的高素质口腔医学专业应用型人才是解决当前基层口腔医疗人才需求问题的重要措施。但是由于种种原因，高职医学院校口腔医学专业在教学模式上普遍存在专业培养目标不明确、课程设置高度模仿五年制本科、口腔基础和专业课程课时不足、教学内容应用性不强、教学手段单一落后、实践教学环节薄弱等问题，严重影响了教学效果，致使培养出来的毕业生岗位适应性差，动手能力不强，难以适应基层工作岗位的需要。

如何培养出符合基层需要的合格口腔医学人才是高职医学院校不可回避的问题，漯河医学高等专科学校口腔系在深入行业基层调研的基础上，将精准医疗的理念与高职高专口腔医学教育相结合，开展三年制高职高专口腔医学精准医学教育改革研究，提出“河南口腔”的宏伟目标，现就口腔人才需求调研、职业能力、教学改革等方面进行探讨。

一、基层口腔医疗人才的需求

1.专业能力

专业能力主要是指从事某一职业的专业能力。专业技术能力是岗位职业能力的核心和基础，是高职高专教育的重点内容。本着精准医学教育的理念，为基层培养口腔医学专业人才，成就河南口腔的伟大梦想。我校口腔系经过基层调研，现将专业技术能力总结如下。

2.创业能力

在“大众创业、万众创新”的号召下，在现阶段全国经济不景气，中国GDP增速首次突破了7%的大背景下，鼓励创新创业是具有划时代的意义。高职高专口腔医学毕业生能通过创新创业开辟一条新通道，在这个开放有规则的社会和市场里，每个人都有可能通过自己的努力拓展自己的人生，获取更好的生活[1]。

二、口腔医学专业教学综合改革建设

1.以执业医师考试为基础满足个体需求的课程设置

医师资格考试是评价一名医学毕业生是否具备从业资格的基本知识与技能考试，是国家医师管理制度的核心内容。口腔医学作为更具实践操作性的学科，其执业医师考试具有自己的特点。在口腔执业医师考试实施十年后，2009 年考试大纲进行了修订，不仅增加了考试的范围和内容，同时评分标准也更加细化和规范。因此，我校口腔医学教育应在课程设置、学时安排等方面进行调整和改革。由专门研究执业医师考试的教师负责分析执业考试执考点以及权重分，并且以此重新定义教学课程标准以及各科以及理论实践技能的课时分配。两年课程根据需要进行优化组合，将综合英语纳入选修课，学生可以根据自己制定的自身发展目标以及规划进行选择。同时适当增加解剖病理等医学基础课程的比例，为我系学生的可持续发展奠定基础。增设口腔设备学、口腔市场拓展与营销、河南各市文化集锦等课程为学生更好的了解口腔医疗行业现状、个人创业奠定基础。

2.创业教育实践课程体系的构建

我系结合本校以及河南省实际情况出发，在实习阶段，通过带教老师进行系统的创业知识培训，使创业教育贯穿整个过程。同时鼓励学生参与到医院以及门诊的运作管理当中，激励学生与患者的沟通能力，并邀请国内外创业的成功人士，行业专家做创业方面的讲座。

3.教学模式方法的调整

高职高专口腔医学专业的学生在校时间相对较短，课程任务量繁重，如何让学生在短时间内掌握书本上的重难点，一直是困扰教师的问题所在。我校口腔医学系制定了临床见习--理论讲解--实训室操作--生产实习互相渗透的教学方式。让学生在学习书本知识前了解，实训操作后让知识更加形象具体，帮助学生理解。为学生以后临床执业以及应对考试打下坚实的基础。同时学校制定了每一学年的的临床见习规划，返校后进行见习交流。

单纯的课堂讲述已经不能适应当前形势对医学生培养提出的更高的要求。现代口腔医学培养出的应该是技能与人文并重，良好的沟通能力与终身学习能力兼备。我校口腔系在以授课为基础的教学（lecturebasedlearning，LBL）模式下，对某些疾病采取以问题为中心的教学（problem-based learning，PBL）模式，引入以案例为中心的教学（case-based learning）方法进行教学，同时MOOC（massive open onlinecourses）为学生提供自主式学习平台。实验室采用标准化病人、虚拟诊室等虚拟口腔科常见疾病诊疗程序，训练学生标准化接诊。医患角色扮演，加强课堂趣味性，充分调动学生参与的积极性，使枯燥的理论知识与临床训练无缝对接，为口腔医学生向医生的角色转换做好充分的知识及心理储备，更快的适应临床工作。

创业能力与精准医学教育是高职高专口腔医学生应对就业压力及适应社会的积极探索。尽管精准医学教育在我院仍处于起步阶段，但通过对精准医学的重视及课程体系的建设和评价机制的完善，高职高专口腔医学学生创新创业能力也会随着精准医学教育得改革而不断得到深化。

精准医学论文:什么是精准医学

《百科知识》上的文章，许多并不因时间的流逝而失去阅读价值，现在看来，仍有新意和值得回味；《百科知识》上的文章，许多还被选作省、市、区、县各种类型考试的阅读材料，看得多了，阅读理解和作文水平自会有提高。这便是“阅读”栏目设立的初衷，希望能对读者朋友有所帮助。

①2015年1月20日美国总统奥巴马在2015年美国国情咨文演讲中宣布，美国将投入2.15亿元启动一项名为精准医学的计划。

②精准医学也称精准医疗，是一种根据人群的具体基因、环境和生活方式以及个体差异来进行疾病治疗的新兴方法。

③精准医疗的具体做法是先对大量的个人和患者进行基因组测序，以建立一个庞大的医学数据信息库，然后研究人员通过研究分析比对不同个体的基因信息，进一步了解各种疾病的共同原因和特殊（个体）原因，从而开发出针对特定患者特定疾病突变（治病）基因的治药物和治疗方法。当然，也针对健康人群进行个性化的预防保健。例如，西妥昔单抗对治疗一些人的大肠癌有效，伊马替尼对治疗一些人的慢性骨髓性白血病有效，但是这两种药并非对所有大肠癌和慢性骨髓性白血病都有效。原因在于，如果一个人的RAS基因发生了突变，则西妥昔单抗治疗大肠癌就无效，如果一个人的T315I基因发生了突变，则伊马替尼治疗慢性骨髓性白血病就无效。所以，对于大肠癌病人和慢性骨髓性白血病人就得对其进行基因组测序，以决定用什么药。

④精准医学的提出，意味着人类医学进入了一个新时代，其意义深远。首先实施精准医疗，用于检测临床药物治疗效果的病例数将会大幅下降，治疗效果也会大幅提高。例如，2000人每日服用阿司匹林，坚持2年以上，才能防止一起首次心脏病突发事件，即需要治疗的病例数为2000，尽管患有同一种病的人都在吃同一种药，但每个人的基因不同，药物效果也不一样。如果基因测序之后，就可以“一对一”（一种药物对应一种基因）地有效地进行心脏病突发预防。其次，实施精准医疗还会为治疗癌症等顽固性疾病找到新的突破口，为实现多种疾病的个性化治疗提供了有价值信息。美国医学家研究发现每种癌症都有自己的基因印记，通过这些基因印记的分析，就能找到最佳的用药方案。安德森癌症中心采用了精准医学的治疗方式仅三个月之后，所有的患者都比预期的生存时间加长了，大部分患者的癌细胞消失40%到60%， 个别患者的癌细胞消失了90%。

⑤精准医学为全世界疾病患者带来了福音，但也面临着重重难题。具体体现在基因测序技术许多国家尤其是发展中国家还没有完全掌握。另外，对一个人进行基因测序需要2周时间，费用约为1000美元，很多患者负担不起。再者，测序容易，分析基因组困难，要从一个人海量的基因组信息中找到与疾病相关的基因犹如大海捞针。最后，基因测序会触及有关医学隐私权的法规规定，可能还会引发社会难题。

⑥当然，办法总比困难多，精准医疗正稳步向前发展，让所有人获得能够保障自己和家人健康的个性化医疗已为期不远了。

精准医学论文:谈精准医学时代“基因组学”在医学研究生培养中的重要性

[摘要] 精准医学是医学科学发展趋势，基因组学是实现精准医学的重要手段。常见病、罕见病的基因组学研究及药物基因组学在精准医学时代得到广泛应用。因此，基因组学教学应紧跟学科发展的步伐，使医学研究生既能掌握基因组学的基础知识，又能及时了解最新的基因组学发展及应用，通过学习这门课程提高研究生的科研能力和水平，并为他们将来从事临床工作打下良好的基础。这也要求基因组学教学模式进行相应调整，适应精准医学时代基因组学快速发展的要求，拓展医学研究生的基础知识面，培养出具有多个学科交叉背景的医学人才。

[关键词] 精准医学；基因组学；医学研究生；培养

精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。2015年1月20日，美国总统奥巴马发表讲话，呼吁美国要增加医学研究经费，推动个体化基因组学研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者制订个体医疗方案，拉开了精准医学的大幕。精准医学体现了医学科学发展趋势，也代表了临床实践发展的方向，必将在不远的将来惠及国民健康及疾病防治。基因组学研究是实现精准医学的重要手段。本文就精准医学时代培养医学研究生利用基因组学进行科研工作和疾病诊疗的重要性以及基因组学教学模式的调整进行初步探讨。

1 精准医学的本质

精准医学是通过基因组、蛋白质组等组学技术和其他前沿科技，依据患者内在生物学信息及临床特点，在分子学水平为疾病提供更加精细的分类及诊断，从而对患者进行个性化精准治疗，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门订制医疗模式[1]。精确、准时、共享、个体化是精准医学的四要素。

精准医学研究的主要目的是通过标准化的各种大型的队列研究和多种组学研究，寻找疾病的新的生物标志物以完善疾病分类；完善后的新疾病分型通过药物基因组学等手段进行临床转化，达到个体化的精准医疗[2]。如何将精准医学基础研究成果转化，服务于临床实践，将是精准医学模式下需要着重思考的问题。

2 基因组学在精准医学中的重要作用

基因组学属于生命科学最活跃的研究领域之一，包括结构基因组学和功能基因组学，是研究生物基因组的组成、组内各基因的精确结构、相互关系及表达调控的科学。基因组学对生物的研究比传统遗传学全面而系统。随着人类基因组草图的公布及第二代测序技术的发展，基因组学研究揭开新的一页，使医学工作者对疾病机制及其诊断和治疗有了新的认识。基因组学是多组学研究的基础，能够发现包括单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNPs）、插入与缺失（insertions and deletions，InDels）、基因组结构变异（structure variations，SVs）及拷贝数变化（copy number variations，CNVs）等在内的疾病特异性突变，以及包括DNA甲基化在内的表观遗传学层面的调控机制；转录组水平的测序还有助于了解基因在转录水平的表达差异和调控机制。第二代测序技术使基因组检测成本大大降低，速度快速提升，使得针对普通个人的基因组应用成为可能。个体基因组为精准医学的临床应用（个体化医疗）提供基础。因此，基因组学研究是实现精准医学的重要手段，在精准医学时代对基因组学应用能力的培养具有重要意义。

精准医学论文:精准医疗将引领未来医学新时代

我国正在制定“精准医疗”战略规划，并且这一规划被纳入到“十三五”重大科技专项，将改变现有诊疗模式、引领未来医学新时代

医疗和网络技术双重推动下，精准医疗正在成为潜力巨大的市场。随着人们健康意识的提高，为病人量身定制最佳治疗方案，不仅可以实现治疗效果最大化和副作用最小化，还会给全球健康和医疗产业带来巨大变革。目前的精准治疗在大数据技术、基因诊断、肿瘤免疫细胞治疗以及干细胞药物研发等技术的推动下，距离“治未病”的预防理念已经不远。目前我国正在制定“精准医疗”战略规划，并且这一规划被纳入到“十三五”重大科技专项。在未来，精准医疗将改变现有的诊断、治疗模式，引领未来医学的新时代。

事件 精准医疗纳入中国“十三五”规划

“精准医疗”的概念距今天并不遥远。20世纪初，人类基因组计划开始萌芽并快速发展，人类从此才有了基因组学的概念。随后直到3年前，奥巴马提出精准医疗计划（PMI），才让精准医疗开始大规模见诸报端。

目前，“精准医疗”还没有明确的定义，美国国立卫生研究院（NIH）给出的定义是：一个建立在了解个体基因、环境以及生活方式基础上的新兴疾病治疗和预防方法。而中国“清华系”的定义是：集合现代科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能和疾病本质，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学范畴。最简单的定义则是“针对合适的人在合适的时间给出合适剂量的对症药物”的医疗技术。

“精准医疗”其实质与中医的“治未病”非常相似。

中国工程院院士程京认为，精准医疗应当包括精准检测、精准调理、精准诊断和精准治疗几大方面。在他看来，精准检测和精准调理尤为重要，充分体现了中医“治未病”的预防理念。“精准医疗可以帮助我们了解自身有哪些疾病的易感基因，从而采取相应的应对措施。”比如说利用一个基因芯片可以检测人体近 3000 个基因位点，预测 13 大类、150 种疾病的患病风险。目前中国的中医体质分类就体现了精准调理的理念。在现代科学技术体系下，精准医疗需要的个体化检测方法目前有 10 多种，检测项目数百种。比如肺癌，现在已经能达到 16 种标准的检测。美国生物医药制药公司，正在研发 907 种针对 100 多种疾病的药物和医疗，其中包括 338 个单抗药物，250 个疫苗，93 个重组蛋白、60 个细胞疗法、45 个基因治疗、30 个特殊药物。

精准医疗具有广阔的应用前景，在大数据技术、基因诊断、肿瘤免疫细胞治疗以及干细胞药物研发的技术带领下，我国也意识到其重要性。随后在2015年2月，批示科技部和国家卫生计生委，要求成立中国精准医疗战略专家组；3月，科技部召开了首次精准医学战略专家会议；4月，卫计委和科技部进一步完善精准医疗计划并将提交国务院。到了2016年3月，精准医疗正式被纳入中国“十三五”规划。

随着精准医疗被纳入中国“十三五”规划，如何进一步挖掘我国医健领域巨大的发展潜力，积极推进精准医疗、医疗创新创业、产融合作等，成为我国医疗界关注的重点。2016年9月10日下午，为全面贯彻落实《国家精准医疗“十三五”规划》，由海上丝绸之路投资基金管理中心、海上丝绸之路医疗控股集团有限公司联合主办的“全国百家精准医疗医院签约仪式”在北京国家会议中心举行。会上，有53家医院与主办方签订了战略合作。未来将采取建设、收购、重组的方式，在三年内完成全国百家精准医疗医院布局，实现国家精准医疗战略规划。

目前的精室搅普在和大健康产业一起，有望在顺应全球经济发展潮流的基础上实现提速增量、跨界融合和创新发展。

2016年11月19日，在“第六届Bio4P精准医疗创新论坛暨2016中国医健创新创业大会”上，中国工程院院士、北京大学医学部主任詹启敏说：“作为未来大健康产业发展的重要方向，基于大数据、认知计算等技术的精准医疗的实现、个人基因测序的普及正在给全球健康和医疗产业带来巨大变革。”

背景 精准医疗将引领未来医学新时代

现代生物医药科技的发展受益最大的就是医疗产业。国际领域精准医疗的建立主要源自美国医学界2011年首次提出“精准医学”概念。作为一种可以将个人基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与处置的新兴方法，精准医疗强调了几个以前难以考量的参量，及个体化、基因组测序技术以及生物信息与大数据科学的交叉应用。但是随着基因组测序技术快速进步和大数据科学的发展，这种新型医学概念与医疗模式得到了广泛的认同，并且取得了很多意想不到的成就。

比如我国属于出生缺陷高发国，保守估计我国出生缺陷的总发生率至少在4%―6%，每年大约有80万―120万出生缺陷患儿出生，每年因神经管畸形造成的经济损失达到2亿元。在新生儿重症监护室中，一些孩子一出生就需要靠自己的能力存活下来，此时风险度最高。如何用基因检测的办法，把濒临危险的孩子挽救回来，这是非常重要的。

2016年6月8日，复旦大学附属儿科医院成立“儿童精准医学中心”。主要利用精准医学的干预有望降低高危目标新生儿死亡率。比如新生儿单基因疾病单例模式全外显子测序（singletonWES）作为一线分子检测技术已经开始用于新生儿的临床检测。

复旦大学附属儿科医院副院长周文浩指出，精准医疗在保障新生儿安全大有作为。“有一个孩子在出生时做了基因检测，发现有分子突变型的糖尿病，如果按传统医学方式治疗，就得注射胰岛素，根本没产生效果，后来用磺脲类药物治疗后发育情况得到了改善。“这可谓精准医疗给医生当头棒喝，原来教科书教给的东西需要重新审视。”周文浩说。他表示，其病房一年收六七千个孩子，仅医生肉眼能够看到明显畸形和遗传相关联的是3000例左右。如果按照传统做法，究竟是什么样的基因问题造成的，并不清楚。如今，他们的平台建成后，他们对2000多个孩子遗传相关的分子原因进行了逐一筛查，其中40%非常明确地找到了病因。”

这还只是精准医疗潜在应用的冰山一角。

2016年5月10日，由国家心血管病中心组织编撰的《中国心血管病报告2015》正式出炉。报告显示，2014年心血管病患者约2.9亿，每5个成年人中即有1人罹患心血管病。每年因心血管病死亡的人数约350万，居各种疾病之首。癌症、心血管以及遗传疾病等是高度复杂且高度个性化的疾病，治疗癌症、心血管以及遗传疾病等需要对每个病例进行详细分析。只有利用精准医疗模式，抛弃通用的解决方案，才能为找到个性化的医疗救治模式奠定基础。

目前，跨界 IT 大鳄们也都在布局精准医疗。比如重组创立新的控股公司 Alphabet 的谷歌，就开始对基因组分析技术大量投入。在2007年至 2016 年间， 谷歌已向 23andMe、 Foundation Medicine、 Flatiron Health、 DNAnexus等公司投资。google X实验室启动的Baseline Study项目，目的就是大量收集人类基因组标本并利用大数据合成健康人类基因图谱。这些都为精准医疗的未来发展增添无限想象。

焦点 精准医疗目前面临诸多挑战

作为当前大健康产业发展最为活跃的细分领域，精准医疗融合了生物信息分析、医疗大数据以及生物医药、高性能医疗设备、移动医疗等前沿技术，成为人类疾病治疗和健康管理的发展方向，也是众多医疗机构、制药企业、医疗设备研发制造企业、医疗服务机构积极争夺的市场，更是国家医疗健康体系建设重大领域之一。

精准医疗确实有着美好的前景，但是也要看到，精准医疗计划的夙愿虽好，挑战却不少。

首先，常见疾病变得小众化，技术新难度大，治疗费用愈发高昂。由于针对不同基因子类型的疾病，药物变得越来越精准，因此受益于该药的人数也越来越少。其结果就是，开发出来的药物越来越有效，但所面对的市场空间却越来越小。

比如目前精准医疗已涉及无创产前、辅助生殖、单基因病、新生儿筛查、肿瘤个体化治疗、遗传性肿瘤筛查、心血管病筛查、血液病筛查等。其中，肿瘤领域被业内视为未来最大的市场。据了解，目前肿瘤基因组已发现2000个已知和潜在的基因靶点，上百个肿瘤驱动基因已被确证，但真正完成靶点药物开发的并不多。

其次，是需要克服数据问题。精准医疗的精准化、个性化必须基于数据进行，中国精准医疗当前最缺的就是中国人的癌症数据库。“美国恶性肿瘤患者五年内存活率达到85%，中国仅有25%，在中国，很多患者发现癌症时已经到了晚期，精准医疗的运作已经迫在眉睫。”卫生部原副部长何界生认为，精准医疗就是“量体裁衣”，制订个性化的治疗方案，这涉及到临床医学、药学、护理学、预防学等领域。个体之间基因、环境与生活习惯有差异，精准医疗立足于基因大数据之上，是把这些因素都考虑在内的疾病预防和处置的新型方法。

第三，则是病人数据隐私的保护问题愈发凸显。随着医疗数据采集、加工和应用，数据泄露时有发生，进而带来患者隐私的泄露。数据泄露会危及患者个人隐私，如孕妇个人信息的泄露，可能带来的一系列推销、诈骗等问题。而在大数据环境下隐私泄露的危险，不仅仅限于其泄露本身，还在于在此数据的基础上对于下一步行为的预测与判断。目前在中国个人信息经常被贩卖，在未来基因组信息将成为个人身份及隐私的重要部分，如何更好地保护个体数据隐私，构筑数据安全网络，将是不得不考虑的问题。

为了解决这些问题，我国反应速度不亚于其他发达国家，国家层面高度重视精准医疗研究应用工作，在政策、资金、技术等方面都给予了支持，我国临床资源丰富，存在大量样本，为精准医疗的研发实施提供了便利。目前精准医疗计划获得众多政策利好支持。

比如中国科技部提出，到2030年，我国将在精准医疗领域投入600亿元。《科技部关于国家重点研发计划精准医学研究等重点专项2016年度项目申报指南的通知》指出，精准医疗将是2016年优先启动的重点专项之一，并正式进入实施阶段。该年度的科研专项涵盖八大目标，包括构建百万人以上的自然人群国家大型健康队列和重大疾病专病队列，建立生物医学大数据共享平台及大规模研发生物标志物、靶标、制剂的实验和分析技术体系，建设中国人群典型疾病精准医学临床方案的示范、应用和推广体系，推动一批精准治疗药物和分子检测技术产品进入国家医保目录等。

此外在临床领域，“十三五”期间我国生物医药产业将重点发展重大疾病化W药物、生物技术药物、新疫苗、新型细胞治疗制剂等多个创新药物品类，同时发展生物3D打印技术等重大医疗技术。这些政策和资金的加速落地实施，对推动我国精准医疗行业发展有着重要的作用。

启示

新产业发展政策引导非常关键

由于精准医学目前刚刚起步，一定会遇到在技术创新、法律法规、伦理层面等带来的挑战。“精准医学最大的风险不是医生，也不是院长，而是政策。一个好的政策可以让精准医学的技术发展得很好。”上海交通大学医学院附属仁济医院医务部部长张继东说。“现在国家提倡精准医学，这是很好的助推，但还面临着真正落地的障碍，即如何在医院中实施，这是政策层面的东西。”

精准医学是医学发展的要求和目标，精准医疗是这个时代大众对健康的需求，也是医学和临床发展的需求，在这个发展过程中，科技创新是唯一的动力。但是如果法律法规不完善、隐私保护缺失，则会影响国内精准医疗落地。

特别是由于精准医学将改变原有的诊疗模式，比如基因数据的应用、数据的分析和治疗方案的提出，都属于医疗界的巨大创新。例如当前，国内临床医疗多局限于依靠病人主诉、临床症状、生理生化指标和影像学改变来确定疾病情况。但在组织器官改变的下面，是大量的深层次分子生物学改变，包括遗传背景、变异、免疫和内分泌改变。以癌症早期诊断为例，发达国家的早期诊断率为50%以上，北欧甚至高达70%-80%，而中国不足 20%。

精确医疗的实践，必然需要解决一系列的支付、伦理、医患等问题，所以非常需要政策来引导，与此同时，从业者非常有必要将技术向老百姓用得起这样的方向努力，而不是过度地夸大，不然这个行业也会发展受挫。

目前国家层面已经有了部分政策安排。比如2015年发改委的《实施新兴产业重大工程包的通知》中，“新型健康技术惠民工程”子项所支持的主要方向就是针对基因检测。《实施新兴产业重大工程包的通知》第二条指出，“充分发挥基因检测等新型医疗技术以及现代中药在疾病防治方面的作用，提升群众健康保障能力。一是支持拥有核心技术、创新能力和相关资质的机构，采取网络化布局，率先建设30个基因检测技术应用示范中心，以开展遗传病和出生缺陷基因筛查为重点，推动基因检测等先进健康技术普及惠民，引领重大创新成果的产业化。”

2016年6月国家科技管理信息系统公共服务平台《关于对国家重点研发计划“精准医学研究”2016年度项目安排进行公示的通知》是将61个精准医学方面的重点项目信息进行公示，并首度明确了精准医学的应用、商业规划、技术开发等，在业内被视为精准医学发展的指南。

业内人士表示，开展精准医疗是国际医学发展的趋势，尽快切入有可能弯道超车；随着社会逐渐进入老龄化，医疗方面的负担越来越重，医疗产业是刚性内需且边际效应巨大，可以有效拉动整体经济发展。但是同时在过去的两年里，由于信息不对称，国内精准医疗市场出现投资火爆但需求疲软的现象，这增加了精准医疗落地过程中的不确定性。所以如何在未来行业内部努力地挤破“泡沫”也是政策引导的重要方向。

精准医学论文:基于精准扶贫视角对贫困医学生学习倦怠的现状及原因分析

一、精准扶贫背景分析

据资料记载，我国目前还有贫困人口7 000万人，2013年，在湘西考察时指出：扶贫要实事求是，因地制宜；要精准扶贫，切忌喊口号，也不要定好高骛远的目标。中国共产党的第一个百年目标就是要在2020年全面建成小康社会，当前，我们正站在第13个五年计划的第一年，扶贫攻坚任重而道远。

赣南原中央苏区仍是全国较大的集中连片特殊困难地区，经济发展基础薄弱，群众生产生活条件艰苦，教育基础条件差。据调查，有30%的人口上学困难，21%的人口看病难，医疗设备简陋。

教育扶贫是中央扶贫攻坚“五大工程”之一，中央提出治贫先治愚，扶贫先扶智。国家将在教育经费方面向贫困地区倾斜，帮助贫困地区改善办学条件，给予贫困家庭特殊关爱。

在扶贫工作中，不仅要治标，更要治本，让贫困家庭在思想上先脱贫，从精神上先富进来，从“富脑袋”到“富口袋”，帮助贫困家庭树立摆脱贫困的勇气和信心，让贫困家庭的孩子也能平等地接受良好的教育，阻断贫困代际传递。

二、学习倦怠概述

1969年，Bradley在研究中提出“倦怠”（Burnout）一词。1974年，Freuberger用“倦怠”一词来描述长期的职业压力引起的身体、情绪、精神等负面体验，引起了广泛关注。

一开始，关于倦怠的学术研究主要集中在服务行业。对职业倦怠理论研究颇有影响的学者Maslach（1981）认为，由于工作压力无法缓解，出现了情感上的衰竭，导致身心疲乏、疏远的消极态度、负面的自我评价，以及在工作中缺乏成就感等综合症状。随着研究的深入，“倦怠”一词开始进入到社会各个领域。

20世纪80年代，Pines和Meier认为学习倦怠是指学生由于长期的学习压力而产生的精力衰竭，对学习活动丧失兴趣，失去热情并逐渐疏远、冷淡的态度。由此引发了对学习倦怠的研究热潮。

我国对学习倦怠的研究相对较晚，其中连榕和杨丽娴关于学习倦怠的研究被引用得最多。连榕和杨丽娴认为，学习倦怠是由于学习压力和学习兴趣的缺乏而导致的消极态度和行为。学习倦怠主要表现为个体身上的消极情绪，学习兴趣和学习动力减退，进而导致学习活动的低效甚至无效，出现退缩和回避行为，例如，早退、逃课、休学、退学等行为，这直接导致学习成绩下降，个体成就感降低。

三、基于精准扶贫视角对贫困医学生学习倦怠的现状及原因分析

1.贫困医学生学习倦怠的现状

一是情绪低落，心情沮丧。学习倦怠在情绪方面表现为情绪低落，意志力不强，学习兴趣减退，注意力不集中，容易感到疲劳，形成挫折感，产生厌学情绪，不利于学生的身心健康。

二是行为退缩，消极回避。学生由于情绪低落、缺乏学习兴趣，所以经常不认真听课，上课玩手机、看小说、打游戏、看电影。通宵娱乐导致上课无精打采，对其他活动逐渐丧失兴趣，不愿参加班级活动，兴趣范围缩小，不愿运动，只喜欢抱着手机静静待着，人际交往圈子变小，这些直接导致学习成绩的下降。

三是自我成就感低。情绪的低落、行为的退缩，导致学习成绩的下降，这将影响到学生对自身能力的评价，认为自己无法掌控一切，对自己的评价降低、否定自己，这将越发影响到学生的学习积极性和信心。

2.贫困医学生学习倦怠原因“铁三角因素”分析

贫困医学生学习倦怠的原因可以概括为“铁三角因素”：个体因素、客体因素和环境因素，这三者构成了三角形的三个角，相互影响，相互依靠，相互渗透。任何一个因素的变化，必将影响其他因素，最终影响学习倦怠的状态。所以，贫困医学生学习倦怠状态的形成是个体因素、客体因素和环境因素共同作用的结果。

一是个体因素。从唯物辩证法的角度讲，内部原因才是事物发生变化的根本原因。贫困医学生学习倦怠的根本原因是个体因素。

第一，学习兴趣不高。学生原有的学习基础不扎实，考试成绩不理想，缺乏学习的信心，导致学习兴趣不高。第二，人格特征影响。贫困医学生受成长环境和家庭背景的影响，大多情绪不稳定，喜忧无常，比较内向，沉默寡言，比较自卑，在学校成绩不是很理想，感到自己对学习和未来无能为力，而这些特征容易导致他们对学习、环境产生抵触情绪。第三，有不少研究表明，自我效能感、自尊水平能有效反映学习倦怠情况，自我效能感水平高，外显自尊低，学习倦怠水平也低；相反，自我效能感水平低，学习倦怠水平就高。第四，应对方式是指对应激状态下的行为模式，一般采用积极的、成熟的应对方式，学习倦怠水平就偏低。贫困医学生性格内向、自卑，对外界多采用消极、不成熟的应对方式，极易引起高水平的学习倦怠状态。

二是客体因素。这里所指的客体是相对个体本身而言的，主要包括社会支持系统和学业压力。

社会支持系统是指个人在自己的社会关系网络中所能获得的，来自他人的物质和精神上的帮助和支援。在校生的社会支持主要来源于父母、教师、朋友和同学。研究表明，及时的社会支持能有效缓解学生在学习生活方面的压力和负面情绪，从而降低学习倦怠水平。

学生的主要任务是学习。医学课程的紧凑、医学行业的严谨、就业压力的增加等客观压力导致贫困医学生心理压力加大。医学生承担着社会、父母、教师等的殷切期望，这些期望容易转化成学生的主观压力，尤其是贫困学生，家庭经济状况本来就不太好，更容易出现思想包袱，形成巨大的心理压力。

三是环境因素。环境因素主要指宏观的大环境，包括校园环境、社会环境。

学校环境主要指学风的影响。随着大学生教育由精英式教育转变为大众式教育，大学的大门放开了，考入大学已经不是件难事，所以学校的生源变多了，生源素质相对就降低了。现在在大学校园里，有不少学生上课玩手机、逃课、谈恋爱、兼职打工。有些大学生加入学生会的动机不纯，是为了赚取人脉资源，获得“权力”。相比较而言，大学的学习氛围不够浓厚，尤其在大学一、二年级更明显。这与现在的大学“宽进宽出”有关系，扩招让学生觉得进入大学不是件难事，同时“宽出”又使学生觉得毕业不用担心，迟早会毕业，学校肯定会发文凭，所以学习没有了压力。贫困医学生由于性格和家庭经济状况等原因，缺乏人际交往的技能，没有自己的人脉圈子，在人际交往过程中容易封闭自己，在这种享乐主义的校园环境下，更无心读书，放弃了刻苦学习的信念，产生了学习倦怠。

从社会环境看，我国正处于社会转型期，价值观多样化，信息网络发达。大学生好奇心重、求知欲强，但心智不够成熟，容易受到不良信息的影响。不少大学生受到社会不良风气的影响，价值观迷失，缺乏自控力，在实用主义、拜金主义、享乐主义等思想的影响下，容易形成攀比心理，比物质享受，不比精神提升，一切向钱看，道德诚信缺失，产生了急功近利的浮躁心理。贫困学生由于家庭经济状况等因素的影响，在和同学交往中，常被同学误会，易受到歧视或忽视，因此情绪长期低落，学习积极性下降，学习热情消失，产生了厌学情绪。

课 题：本文是赣州市社会科学研究课题（编号：16434）阶段性成果。

（作者单位：龚超，江西省赣州卫生学校、赣南卫生健康职业学院；刘林娇，赣州师范高等专科学校）

精准医学论文:医学大数据重塑整个精准医疗体系

医学大数据的架构具有很强的扩展性，在获取人体的基本数据以后，不仅可以构建人体的解剖结构和生理结构，而且可以从分子层面去构建微观模型。例如，基于一些复杂的数学模型，可以从DNA序列推演到mRNA结构，最后构建这段DNA序列表达的蛋白结构。近年来包括医学在内的多种学科不断交叉融合，学术界的交流以及创业公司都在努力推动多种技术的融合。在医学上不仅仅牵涉到临床医学，同时涉及生物学、分子生物学、细胞生物学、化学等等，以及自动化，包括检测、统计、分析、影像等方面都会涉及。当然，数学肯定是最基础的，建立数学模型、复杂的算法都跟数学基础息息相关。新兴的大数据即数据科学，也离不开基础的计算机科学。所以，未来医学是众多学科融合的综合科学，大数据的价值是众多领域量化的数据融合，这就是技术趋势。

市场需求是重要驱动

去解决实际临床问题更多依赖于医生的经验，不论是生理层面还是分子层面许多都还没有被完全的量化，而是记录在医生的经验当中。医院也已经采集到很多数据，存放在不同的计算机系统中，但是基本以数据孤岛的形式存在，并没有被充分利用和挖掘，而这些其实就是做基础研究最重要的数据。

医学大数据发展有三大价值驱动力，首先是生活质量的提高，人们对生命质量或者是健康质量的不断追求和高标准的要求；其次是在高品质生命健康需求下促使成的生命科学技术的进步；最后是基于生命科学技术进步的临床手段不断丰富，临床治疗质量不断提高，这就是整个医学大数据价值驱动的核心。此外，巨大的患者人体组织器官替换的市场需求也是重要的驱动因素。

整个再生医学行业的大背景是全球每年大概有8000多万的各种组织器官的需求，包括脏器器官、软骨、胰、颅颌面、眼膜等，目前只能通过捐献满足，而捐献所能满足的需求是非常有限的。所以，众多科学家希望可以获得除了捐献以外的方式来替代和满足大量的需求。脱细胞异体移植是正在研究的一种方法，即从供体上取出的组织脱细胞后，种植受体的细胞进行培养，然后再移植到新物体上。比如猪或牛跟腱组织取出来进行脱细胞处理，然后异体组织移植。自体移植的方法可能会造成二次创伤，而异体移植也可能因为分子层面未被认知的部分影响生物的生存。所以，眼下的科学家研究采用人工合成、天然高分子或者生物仿生等材料，构建人体组织器官的结构，如骨骼的结构，把细胞种植在上面，然后再做培养骨骼的移植，目前大量的实验证明这种方法是可行的。每个人的人体骨骼从头到脚的结构都不一样，不同骨骼的功能也不一样，有的是起支撑作用，有的是为神经和血管等提供营养供给载体，有的起保护脏器的作用。因此需要针对每个患者的骨骼等受损组织器官的微结构进行精准构建，而组织器官微结构的精准构建需要通过艾科赛龙进行精准的解析并构建，然后才能提供给临床去做治疗。在中国通过捐献方式获得器官移植的每150万人当中，只有1万例获得捐献，其余的因未能得到及时治疗而死亡。癌症、新发肿瘤、心脑血管疾病等患者数量，再加些意外创伤、事故等患者人数，再生医学技术的需求将越来越大，并且日趋紧迫。

国内对精准医疗的理解主要是停留在基因层面上，而精准医疗的概念在外科领域最早被提出，精准医疗其实是针对个体化治疗的、针对个性化各器官的医疗服务。例如，骨组织的修复，完整的骨组织功能重建，需要匹配生理环境，这也是精准治疗的范畴。重塑精准医疗的整个流程首先是基础数据的采集，这是医学大数据的挖掘的基础，数据的采集方式很多，包括临床经验数据、自动化设备的影像数据（CT、MRI）、基因测序数据等。其次是数据的解读与分析，通过建立相应数学模型、采用机器学习等技术对医学数据进行挖掘。接下来是临床治疗和技术支持，把数据解读和分析的结果变成实用、落地的产品或方案，用于临床治疗或技术支持，如个性化解决方案、手术导航板及个性化植入物等。再者结合个性化治疗的量化指标，跟踪随访、复诊，形成精准医疗的闭环。最后，将汇聚众多的临床经验、数据进行完整的解析与融合，形成精准医疗完整的路径和思路，从而建立巨大的精准医疗系统。这个系统不仅包含外科，也会涵盖内科。借助这样一套巨大的系统，将骨骼等外科以及脏器等内科学所涵盖的组织器官量化解析，从数据开始重塑整个精准医疗体系。

数据融合让结论更精准

人体生理环境下各种数据是有相互关联性的，单个数据拿出来，如影像数据与血液的检测数据，与单个细胞或者干细胞是什么关系？在人体外的彼此间的关系不大，所以必须构建彼此之间相互关联的系统，模仿人体真实环境。搭建这样的系统涉及的数据非常庞大，通常需要通过多层的运算，应用较为普遍的人工神经网络。人工神经网络的架构与人体神经系统有些类似，通过计算机模拟神经网络的运行方式来构建，据说谷歌已经可以建立50到100多层的神经网络运算，而通常应用只有几层。在实际应用中，艾科赛龙没有建立那么复杂的关系，但会经过多个环节的处理以达到更好的效果。人工神经网络的单神经元通常由计算单元、连接单元和计算结果组成，再由多层神经元建立神经网络。计算单元对外面获取的信息进行计算，获得信息分配的权重，也是经验值，对计算结果再进行加权、综合等处理，经过多层的运算，就形成人工神经网络的基础架构。

拥有海量数据和建立分析的系统架构后，利用相关专业的算法和分析的数学模型进行挖掘，从而获取最终结果。海量数据和庞大的工作量，需要有效利用计算机的计算与运算能力，通过机器学习和深度学习赋予计算机一定的智能，并结合人工神经网络实现自动化架构。

建立这样一套架构的目的是要经过大量数据对机器进行训练，使得机器可以相对独立地计算与判断，并得出相对精准的结论。艾科赛龙做的骨科学领域，基于几万例的数据不断地对机器进行训练，机器现在可以独自进行计算与判断，并得出相当精确的结论。基于深度学习和人工神经网络架构运算，得出的数据和结果是结构化的。这个结果就是结合临床和医学，进行定量计算、结构解析、判别细胞毒性和癌症病变等，以及对肿瘤标识和药物筛选，甚至是组织构建和再生。所以量化与解析的目标就是解析人体的组织的微环境及微结构。骨骼结构可以看做脱细胞之后的物理结构，微环境就是组织生存的复杂的生理环境，最终的目标就是要解析组织的微结构和微环境，具体表现为细胞与细胞之间、细胞与组织之间、组织与组织之间的相互作用。例如解析血管的微环境和微组织，需要清楚认识血管细胞与构成管壁的肌细胞，甚至脂肪细胞之间的关系，即细胞与细胞之间的关系，以及组织与组织之间的关系，血管的毛细血管网络化以后，如何向组织渗透营养、输送营养等。最后将多领域的数据融合，经过缺失量化和精准构建，可以做到精确统计、精确预测，最终精确地输出一个产品或者是一个结论。

再生医学技术是用医学、生物学、化学等多个学科与工程学相结合的方式，重新构建或修复人体或动物失去功能的组织、器官，使其具备正常的生理功能。具体包括多功能干细胞诱变、细胞迁移、组织再生修复，组织替代等。修复组织结构和生理结构以后，再生医学技术最终目的是要恢复生理功能。再生技术最重要的环节是干细胞，几种有代表性的干细胞定向诱变，如iPS、MSCs等在技术和实验中已经比较成熟。再生技术与干细胞的结合的路径首先是通过种子细胞培养获得组织细胞。然后通过对组织器官的精准解析和构建，并结合生物3D打印构造仿生的微结构和微环境。接着将培养的组织细胞与仿生微结构在微环境下进行活性的培养，激活构建的组织器官的功能。活性培养完之后就构建了具备相对完整功能的组织器官，从而可以继续进行临床治疗。经过整个过程的治疗，患者能够最大限度地恢复缺失的组织生理功能，从而真正提高患者治疗质量。

精准医学论文:医学模式的第三次变革

2015年1月，美国总统奥巴马在国情咨文中首次提及精准医疗计划。随后，这一概念持续升温。仅仅一个月以后，我国就成立了中国精准医疗战略专家组，并于2015年3月召开了国家精准医疗战略专家会议，计划在2030年前在精准医疗领域投入600亿。可以说，精准医疗已经成为全球医学界的新共识，并迅速上升到国家战略层面。

相对于精准医疗在医学界的大热，不少非医疗界人士却对此表示难以理解。如果只是强调疗效精准，治好病、治对病，又有什么新意可言呢？病人来医院，图的不就是这些吗？现在才开始热捧“精准”，难道说以前的治疗都是瞎蒙？即便是部分医务人员，也可能不以为然。毕竟从医学发展的角度来讲，医学进步本身就是精准化的过程。从传统的望闻问切，发展到现代检验、影像技术，本身就是不断校正、不断精准。

“精准医疗”的实质是什么呢？简而言之，精准医疗是运用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术等，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类及诊断，制定个性化疾病预防和治疗方案。它的诞生有三大契机，分别是人类基因组测序技术的革新、生物医学分析技术的进步和大数据分析工具的出现，这也就决定了它和以往医学模式的本质区别。

过去，医生诊治疾病往往是从“经验”出发，根据患者的症状（如是否发热、腹痛）来做判断，即“经验医学”。如今，医生诊治疾病主要基于查体、问诊，以及影像学、化验室检查结果，在拿到足够的证据后，再进行诊治，也叫“循证医学”。而在精准医疗的时代，医生先通过基因测序等新型检测技术，得到患者的DNA信息、代谢产物、微生物，蛋白质组等生物大数据信息，再通过云端技术把患者的数据与大数据结果进行比较分析，找到疾病原因和治疗靶点，并对一种疾病的不同状态和过程进行精确分类，最后通过靶向治疗，“精准打击”病灶。

在我看来，精准医学至少有三大优点：第一，提高治疗的有效性；第二，降低不必要的药物副作用；第三，节约医疗费用。通过基因测序技术预测未来可能会患有哪些疾病，从而更好地预防；一旦患上了某种疾病，可以早期诊断；治疗针对性也更强，用药会在最佳剂量和最小副作用，以及最精准用药时间的前提下进行。而做到了以上几点，也就避免了临床治疗中不必要的盲目用药，去除无意义甚至有害的诊治措施，从而极大降低医疗费用。用奥巴马自己的话来说，就是“在正确的时间 ，给正确的人以正确的治疗 ，而且次次如此”。

当然，我们也不能神化精准医疗。所谓精准，永远是相对的。百分之百的精准，即便在理论上也难以做到。认为它可以彻底消灭疾病，更不现实。因为治疗结果并非完全由基因决定，还受到生活环境、教育程度及其他诸多因素的影响。同时，由于人类对自身及疾病的认识尚存在局限，现有的知识体系、科学模式（包括精准医学）亦非尽善尽美。

王国斌

华中科技大学附属协和医院院长、教授、博士生导师，中国医师协会微创专业委员会副主任委员，中华医学会外科分会委员、胃肠学组副组长，湖北省外科腔镜学会主任委员，武汉市科协副主席，武汉市外科学分会主任委员。先后荣获“全国百名优秀院长”“湖北省劳动模范”等荣誉称号。

精准医学论文:微创医学理念的发展对精准医学发展的借鉴意义

摘要：现代外科学在近30年里的快速发展得益于微创、微创外科、微创医学等概念和理念的提出。作者对"微创"、"微创外科"、"微创医学"的概念和内涵以及发展过程进行了深入的研究和思考，认为微创医学理念的发展对精准医学的发展具有借鉴意义。精准医学不应被简单认为是个体化医疗。精准医学应该是一个完整的医学体系，是对微创医学的继承与发展。

关键词：微创外科；微创医学；精准医学

精准医学是2015年的热门词汇。在美国总统奥巴马提出精准医学发展战略，计划于2016年投入2.15亿美元来推动其发展[1]之后，中国也迅速出台了自己的发展战略。然而，目前所提出的精准医学都是借助于基因组测序技术、生物信息技术以及大数据对某一疾病类型进行生物标志物的分析与鉴定，寻找到疾病产生原因和治疗的靶点，同时对一种疾病的不同状态和过程进行更精确的亚分类，从而实现对疾病和特定患者的精确的和个性化的治疗。这一理念的提出能够推动现代医学的进一步发展。但是，如果做为一个新的医学体系来提出，笔者认为目前的理念还有一定局限性。

现代外科学在近30年里的快速发展得益于微创、微创外科、微创医学等概念和理念的提出。我们对"微创"、"微创外科"、"微创医学"等概念和内涵以及发展过程进行了深入地研究和分析，借鉴微创医学理念发展的哲学思想，对精准医学的未来进行了思考与展望。

1微创医学理念的发展

英国泌尿外科医生Payne于1985年第一次使用"minimally invasion procedure"这个词汇[2]。这个词汇被认为是今天微创外科这个概念的最早来源。事实上，微创外科被广泛接受和应用是继德国医生（1986）和法国医生（1987）完成了腹腔镜切除胆囊术并应用了"minimally invasion surgery，MIS"这个词汇之后。当时的微创外科的概念比较狭隘，它特指腔镜技术，而像超声介入技术、X线介入技术和纤维内镜技术都不属于微创外科；另外它在内容上强调的是技术，缺乏一个完善、系统的理念。虽然微创是临床医学发展的重要方向之一，但以当时微创外科的概念和内涵并不能构建一个新的医学体系。2004年，王永光[3]提出微创医学的概念，标志着一个新的医学体系--微创医学的建立。

在微创医学的理论体系下，微创的理念向着诊断微创化，治疗微创化，人文社会微创化延伸。①诊断微创化：胃镜在传统基础上缩小了外径，由原来的9.8～12mm降至5.6mm。检查的途径也由从口腔插入改为从鼻腔插入，使患者的咽喉反射程度降到最低[4]。目前的全自动血液分析仪在不久的将来将被手持式血液分析所取代，这种分析仪所需的血液标本仅约0.2 mL，检测过程只需2 min。随着科学技术的进步和发展，更多的微创诊断技术和设备将出现，造福于人类。②治疗微创化包括治疗技术微创化和治疗策略微创化。微创治疗技术除了腹腔镜技术，还包括内镜外科治疗技术：主要包括经内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）和经内镜乳头括约肌切开的鼻胆管引流术（ENBD）以及肠镜下结肠梗阻内支架减压导管引流术等。介入治疗技术：主要包括超声或X线引导下的经皮经肝穿刺胆管引流术（PTCD）、胆囊引流术（PTGD）和腹腔脓肿引流术等等。微创治疗策略的提出是建立在微创医学的理念之上的。1993年，损伤控制手术概念的提出催生了"损伤控制性外科"理念。这一理念的确立和推广，不断推动越来越多的外科医师对急腹症的传统治疗进行反思，进而助推了多种急腹症治疗策略的转变，在严重急腹症及其并发症处理方面尤为明显，最具代表性的疾病为急性肠系膜血管病变、严重闭合性腹部损伤和急性重症胰腺炎等[5]。加速康复外科（fast-track surgery）是另一微创治疗策略，主要是通过优化围手术期各种处理，减少手术及其相关的创伤和应激，从而加速患者康复、减少并发症和缩短住院时间。③人文社会微创化：随着医学模式向生物心理社会医学模式的转变，人们的心理因素得到越来越多的关注。微创医学的理念是在给患者带来更好的治疗、服务的同时，使患者在整个医疗行为过程中，心理、精神创伤降到最低，经济负担降到最低。

所以，微创医学理念丰富了微创外科的内涵，赋予了微创外科更为广阔的发展空间。在这样一个理论体系的支撑下，当今的微创外科发展的趋势是，①多元技术的组合应用，如腹腔镜联合胆道镜，腹腔镜联合肠镜或胃镜等. 手术适应症的逐渐扩大。如腹腔镜技术由原来的择期胆囊切除术扩到急诊胆囊切除，由胃肠道良性疾病的治疗扩展到肿瘤的治疗。由简单的手术迈向复杂的手术，如目前的腹腔镜胰十二指肠切除术。 治疗越来越遵循循证医学的依据，逐渐走向规范化。④技术与理念并行发展。微创外科不再单纯是一种技术，更是一种理念。2微创医学理念发展的哲学思想

微创医学理念的发展极大地促进了当代外科学的发展。它给我们的启示是：理念和技术是一个学科的两个最基本要素。理念是技术发展的方向，技术是理念发展的手段。理念和技术是密不可分的，它们互相依存、互相渗透、互相转化、互相促进。所以对于一个新的学科，我们要善于发现其所处的发展阶段，在理念和技术两者之间选择相对滞后的一个去加以发展。只有这样才能促进一个学科更好、更快的走向成熟。

3精准医学发展的思考及展望

精准医学的提出是建立在现有高度发达的科技之上的。与现有高度发达的科技相比，目前的精准医学理念比较狭隘。精准医学的精髓不外乎是追求最佳的诊断、治疗效果，最小的创伤。所以从这一点出发，借鉴微创医学理念发展的哲学思想，笔者认为精准医学与微创医学是一脉相承的，精准医学应该是微创医学的继承与发展，不应该被简单的认为是个体化医疗。他同样应该是从诊断到治疗，从技术到策略，从疾病到人文的一个完整的理论体系。精准医学中的精准不但是诊断上的精准，更有治疗上的精准；不但是医疗技术的精准，也要有医疗策略的精准；不但要有疾病管理的精准，也要有人文关怀的精准。

在精准医学时代，疾病的诊治将上升到一个新的高度。肿瘤患者在接受治疗前首先行基因组检测，医生根据每个患者的基因组特点制定最佳的个体化治疗方案。经自然腔道内镜外科手术（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES）将依托先进的技术设备，能够胜任更复杂的操作，同时也将得到更多循证医学证据的支持，可能会成为精准外科的时代先锋。机器人手术在精准外科时代将扮演着极为重要的角色。机器人手术系统向更小、更轻便、更方便移动方向发展将是必然趋势，并有望实现多方面的技术优化[6]。随着影像学技术的发展，光学分子影像手术导航技术正在迅速崛起[7，8]，在精准外科时代将被广泛应用于患者的术中诊疗中。现代医学人文精神需要现代医生具备超于常人的一切优良精神品质：仁爱、利他、热心、周到、尊重、谦虚、果断、沉着，科学而不迷信、冷静而不盲目、进取而不保守[9]。而在精准外科时代，外科医生不但要具有上述一般的品质，还要倾听患者及其家属的声音，针对每个患者不同的疾病，不同的心理状态，甚至不同的家庭社会背景而给与更精准的人文关怀。

综上所述，我们认为只有把精准医学作为一个完整的医学体系来发展，才能依托现有的先进的技术，更好、更全面地促进当代医学的发展。精准医学时代的到来必将带给我们更广阔的发展空间，同时也给我们带来新的挑战。

精准医学论文:“精准医学”变革

6月1日，2015年美国临床肿瘤学年会新闻会宣布了两项致力于扩展“精准医学”（precision medicine）范畴的临床研究计划――N C I -MATCH和TAPUR，相继于今年7月与年底启动患者招募，或将给携带特定基因突变的癌症患者带来靶向治疗的新希望。美国国家癌症研究所所长Doug Lowy如是评价NCIMATCH研究：“它堪称一项独特的、突破性试验，它是肿瘤领域内首个蕴含所有‘精准医学’理念的有益临床尝试，未来极有可能改写癌症治疗。”

今年1月20日美国总统国情咨文会场上美国总统奥巴马提出的“精准医学计划”，使人们仿佛可以遥望到开启癌症和糖尿病治愈大门的那一天，它所引领的“医学新时代”也将不日降临。

在美国，“精准医学”或已步入发展快轨。

旧词新解

奥巴马规划的“精准医学计划”主要涉猎五方面内容：第一，启动“百万人基因组计划”，将全力支持美国国立卫生研究院1.38亿美元，首先征集百万志愿者并做好队列及对照，建立临床相关“史无前例的大数据”，收集基因组数据与临床信息。第二，寻找引发癌症的遗传因素，将资助美国国立癌症研究所78万美元，继续美国已经开展的癌症基因组研究计划（TCGA）。第三，建立评估基因检测的新方法，美国食品药品监督管理局将获1000万美元资助，特别扶持新一代测序技术的评估和审批通道，保护知识产权与有关版权管理，以保证“精准医学”和相关创新需求。第四，制定一系列相关标准和政策，美国国家医疗信息技术协作办公室将得到500万美元财力支撑，用于保护个人隐私和各种数据安全。第五，推行公私合作模式（PPP），届时将邀请企业家和非盈利组织参与其中。

官方解读称，计划可基本被划归为三个层面，即科学内容，政府职能转变、法规标准建立，以及公私合作、社会参与。不仅如此，奥巴马还为该蓝图设定了四大要素――正确的治疗、正确的时机、共享和个体化信息。

事实上，“精准医学”并非一个横空出世的全新概念，最早在2011年11月1日以美国医学院名义发表的“迈向精准医学”（Towards precision medicine）的报告中，已首次向世人全面、详尽地阐述了“精准医学”，主要提及其是在疾病新分类基础上“循病施治”，创建适用于生物医学研究和疾病新分类的知识网络。

在部分专业人士的观念里，精准医学、个性化医学、个体化医学无非是同一事物的不同称谓，甚至为数不少的临床医生以正在践行个性化医学和个体化医学而沾沾自喜。在美国加州米尔斯半岛健康服务糖尿病研究所医疗主任David C.Klonoff的心目中亦是如此，他认可“精准医学”本质上等同于个体化医学，只是绝大多数正在开展基因组学归类疾病、指导个体化治疗的科学家更青睐于选用“精准医学”表达而已。

剖析为何会出现“精准医学”与“个体化医学”之间新陈代谢的动因，Klonoff解释为，最主要的原因在于后者已然无法承载基因组学分析所持续发酵出的特殊增益。美国科学促进会主席Philip Sharp曾将发现DNA双螺旋结构、人类基因组计划分称为生命科学的第一次和第二次革命，正是“基因组学时代”向“精准医学”展开了双臂。

另一个重要原因归功于人们已然开始借助大数据实现个体化界定疾病和分层患者的现实趋向。目前，全球网民数量已超越20亿人大关，至少50亿人拥有个人手机。不仅于此，遥感器每天都在持续生成海量的结构化或非结构化混杂数据。相关预测显示，到2020年，遥感装置联网量有望达到500亿台，届时预测数据生成能力也将提升44倍。

再有，业已证实人类基因组包含有超过30亿个碱基对。过去十年间，个人基因组测序成本一降再降，现行费用水准使得作为“精准医学”立足点之一的基因组分析不再遥未可及。参考国家人类基因组研究所报告：2001年，个人基因组测序需花费9500万美元；2011年，相应费用大幅缩水至2.1万美元；2014年，首款千美元基因组测序项目赫然问世。

正是得益于大规模生物数据库（如人类基因组测序）、定性/定量患者特征的强效方法（如蛋白质组学、代谢组学、基因组学、细胞组分检测以及移动医疗科技）、大数据计算机分析技术突飞猛进（图1），“精准医学”的内涵与范畴业已今非昔比。

试问，“精准医学”身为何物？简言之，就是临床医生通过详尽掌握患者乃至人群的基因组信息、生物标志物、表型特点或心理特征数据，从相同临床症状的人群中准确甄别出特定患者，进而提供能够充分满足个体患者需求的治疗措施。从某种意义上讲，诊断方法和治疗手段变革所驱动或激发出的医疗新局面或许才是“精准医学”的精髓所在。最大化改善临床预后，将不必要的特定治疗相关不良反应风险降至最低，正是“精准医学”的愿景目标与存世价值。

求新求变

自从开启疾病分类与循诊治疗历程至今，不变的是，人类医疗实践的基石无时无刻不辉映着“精准医学”准则；变的更多的是，人们研发诊断方法、治疗手段的前行步伐。

“精准医学”将如何改变临床实践？不妨从两个临床实例一窥究竟。多年来，人类与感染性疾病的抗争战略早已转变为鉴定病原体、有效抗菌药物治疗。对于细菌性感染，临床医生全然可以依据实验室检测结果或仅凭实践经验，判断出致病微生物的药物敏感谱，进而优选适宜抗生素初始治疗。一旦实现床旁细菌或病毒检测，理论上即时掌握它们对治疗药物的可能敏感性、迅速初始恰当治疗的梦想也可成真，过度处方广谱抗感染药物、继发高抗生素耐药率的多年尴尬则将被尘封如历史。

再有较为典型的“精准医学”实践是临床血液科医生将重组生物制剂作为替代治疗之选。重组凝血因子Ⅷ、Ⅸ的问世，曾使一度陷入治疗绝境的血友病患者重拾生存希望。然而，精准完成血友病分型诊断是治疗成功的前提。如今，凭借可以长期、稳定必需凝血因子治疗水平的突出优势，基因治疗即将再次改变血友病患者的命运。

特别值得一提的是，近年检测特定基因异常已逐渐成为临床癌症诊断与治疗决策的关键评判标准（表1）。今天，人们牢记于心的包含解剖学、组织学指标在内的传统肺癌分类，正遭遇到来自及其他基因标志物分子检测手段的迅猛挑战。虽然非小细胞肺癌患者罕见融合基因（携带率

伴随着遗传学、信息学与影像学的交互融合，伴随着细胞分选、实验胚胎学、蛋白质组学以及代谢组学技术的更新迭代，“精准医学”的触角正在不知不觉地延展开来，它不仅将全新界定疾病分类，而且必然深刻影响着临床医生的诊疗决策与患者的预后结局（图2）。

在不断涌现的新技术家族中，遗传学和下一代DNA测序方法堪称翘楚。目前，全外显子组或基因组测序实际花费已不足1000美元的事实，彻底拉近了人们与遗传学检测的距离。理论上，遗传学检测结果能够指导临床医生对患者的诊断分类、治疗反应、临床预后做出早期判别。在实践中，依据2型多发性内分泌腺瘤的分子诊断结果，临床内分泌医生除需要建议患者接受预防性甲状腺切除术外，还应该常规完成甲状腺髓样瘤、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进症筛查，同时使无辜家庭成员免遭过度排查之累。

从严格意义上讲，尽管影像学深刻地改变临床治疗路径是无可争辩的现实，但是它并非“精准医学”的构成要件。大概在三十年前，为防止发生穿孔等严重并发症，很多重度腹痛患者需要借助外科手术。现今，通过无创影像学检查――腹部CT、超声――实现术前敏感、特异性诊断阑尾炎已然司空见惯。正电子发射计算机断层显像（PET）提供的额外信息既是临床医生探查常规影像学方法力所不能及的代谢活跃肿瘤（如霍奇金淋巴瘤）的利器，同时对指导制定有效干预方案无可或缺。

不难预见，承载了浩瀚临床信息数据的电子病历未来将借助计算机程序升级担负起三大临床职能：其一，识别存在疾病危险因素的患者，例如哪些糖尿病和低密度脂蛋白胆固醇水平升高患者没能遵医嘱服用他汀类药物；其二，遵从指南要求筛选出适宜人群，例如根据患者的年龄、家族史判断结肠镜检查实际需求；其三，依从药物基因组学指南建议，优选治疗药物、执行药物管理。

一旦遗传学检测成本真正实现“亲民”，相关遗传学或药物组学检测数据必会被预设入电子病历系统，实现为临床医生提供更为准确可行的细节信息，诸如哪些患者携带凝血因子Ⅴ Leiden，哪些患者无法耐受氯吡格雷治疗，采取哪些恰当的保护措施才能确保适应证患者医疗安全……

必须谨记的是，无论新技术如何先进与颠覆，都无法替代医生对个体患者的临床判断。事实上，功能强大的电子病历系统也难免隐藏着错误信息，饱含的大量相关信息甚至可能对特定患者的治疗决策无关紧要。

根据Klonoff的预想，不久的明天，人们将会看到一个新鲜事物――“精准糖尿病诊所”。它虽有多学科建制，却更聚焦于为糖尿病前期患者提供预防服务，满足糖尿病患者临床靶向治疗需求。诊所将会充分借助糖尿病高新技术设备和mHealth工具，针对源于自我血糖监测、持续血糖监测系统的数据流装配无线传输与释义设备，所有数据均可被无线上传至云端，供患者、家属和卫生保健专家后续浏览。此外，它还能充分共享穿戴式检测装置提供的生理学指标、运动轨迹、睡眠示踪或膳食信息，为监督患者的治疗依从性贡献新的解决方案，帮助临床医生明确患者预后不良是否可能归因于剂量递增，判定启动新治疗方案的最佳时机等。在“精准糖尿病诊所”，患者有权申请接受像基因组测序、循环生物标志物等最前沿的生物标志物检测。

到那时，“准糖尿病诊所”将身兼数职：一是，获取与咨询遗传学和Omics信息；二是，基于实验室检查、传感器信息、数字化图像和个体化数据分析，评估与咨询数字化遗传表型状态；三是，提供以传感器为基础的行为评估与生活方式咨询；四是，在基因组学指导下处方药物治疗。

尽管患者、临床医生、卫生系统、支付方与诊断/制药行业各有所求，但必须基于“精准医学”构建起利益共享集团：身为患者，希望充分知晓疾病、预后以及最有效治疗措施的利弊信息；作为临床医生和卫生系统，必须在群体医疗服务准则基础上权衡个体患者需求，实现利益共享；诊断试验换代和新药频出可能将进一步拉高医疗服务支出，医疗保险支付方难免质疑并做出成本负担与临床获益到底孰轻孰重的决断；对于制药企业，所探求研发的新药往往可能出现替代现有高利润治疗手段的得失局面（图3）。

毋庸置疑，“精准医学”需要目前的医疗体系发生一次革命性变化，继而建立起一套新的业态格局与诊疗体系。

整合重组

当被问及“精准医学”所面临的最艰巨现实挑战时，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院J.Larry Jameson教授的答案是“如何攻克逐步细化疾病分类这一复杂难关”。

在漫长的医学发展历程中，素存有关疾病分类的两大阵营之辩，其中“统合派”倾向于将相关疾病归为一类，而“分割派”极力主张更为精准地细分并定义病种。恰恰是近年兴起的遗传学和生物标志物检测，打破了相对持平多年的分争格局，“分割派”秤盘上的筹码日趋持重。

不仅仅是疾病分类将变得愈发复杂，归功于下一代基因测序技术，新的遗传变异也正在以惊人的增速不断挑战着人们愈发绷紧的神经。尽管部分基因突变被确证与某种疾病息息相关，但是它们在疾病发生、进展和转归全过程中到底发挥何种作用仍不尽而知。

面对时下信息与临床指南“爆炸时代”，临床医生该何去何从？不管你愿意不愿意，靠记忆吃饭的辉煌已一去不复返，信息在更大程度上承载的是辅助功能，人们更需要能够驾驭信息所直接告知或拼凑出的事实，并做出理性决断。事实上，初级卫生保健提供者在今天已渐渐成为“精准医学”征途中最富于挑战性的角色。他们必须坚守住临床医疗服务体系的前沿阵地，既要做好“健康守门人”――从发病前、疾病早期实施关键性“上游”干预，还需要成为临床转诊流程的“导引者”。作为“精准医学”的实现要素，越来越多的转诊实践需要初级卫生保健提供者遵循可及信息与指南建议，实现部分患者与适宜专科医生的精准桥接。

尤其对于不具备强遗传易感性的获得性疾病患者而言，较理想的生物标志物对于协助临床医生尽早识别疾病、指导合理治疗不可或缺。近年各国财政对此投入丰厚，尽管诊断与治疗成为不可分割的两大医疗服务节点，但是相比诊断试验的更新换代速度，新药研发产出却难尽如人意。

在当前已经实现靶向改变部分恶性肿瘤遗传背景的前提下，研究者将未来攻坚目标设定为癌症患者的靶向免疫治疗，抗肿瘤途径抗体、免疫检测点抑制剂、自体T细胞特异性抗原等均被囊括其中。“诊断-治疗耦联”必将成为未来免疫治疗的核心标识。

DNA测序技术的发展使探究微生物群成为可能，也使人类开始正视机体皮肤和黏膜腔内存在着的令人无比惊讶的庞大生态系统。越来越多的证据表明，机体微生物群并非生而不变，实际上是人类后天免疫功能、生命早期组织器官形成、饮食方式、抗生素暴露以及其他环境因素的综合作用结果。针对肥胖、心血管病、囊性纤维化、炎症性肠病、皮肤疾病、自闭症和癌症高危患者微生物群的研究方兴未艾，为真正实现精准干预排除障碍。

“精准医学”蕴含的又一个极具前景的发展机遇在于，通过先进技术辅助个体患者的急性期干预，迄今最耳熟能详的经典范例是应用自动除颤器挽救恶性心律失常患者。再试问，人们能否借助传感装置或生物标志物预先筛选出可能发生早产乃至先兆子痫事件的女性？答案是肯定的，只是时间问题。今天，使用移动医疗技术监测健康数据不再是新鲜事儿，更何况其与个人健康档案充分整合早已被提上日程。不仅如此，行为健康也被圈入“精准医学”范畴，以设计反馈系统或订制专属激励方案为最鲜明特征。

因而，人们必须重视整合可能推动“精准医学”实现的各型各类技术突破，后者最终将产生建设性抑或破坏性结局，根本上决定于人们能否驾驭海量的新实践真知与合理规划日益丰富的治疗选择。

“精准医学”还将引发的重要改变之一是，利益共享集团中的各方亟需顺势完成模式再造：医学院校的课程设置，需要重视培养未来医生或行业管理者的信息管理能力；临床医生理应在信息学支持和强大计算机运算功能的背景下兑现优化信息管理与精准临床决策；为顺畅合理的专科医疗服务供给，卫生系统亟需完成路径设计；监管机构、医疗保险支付方，则该适当履行评估和支持职能。

除医疗服务行业变革外，美国医学研究新任主席Victor Dzau推测，未来半个世纪，“精准医学计划”将为美国医疗领域创造出数千亿美元价值。

克难制胜

根据美国国立卫生研究院院长Francis S.Collins介绍，“精准医学计划”的短期目标是为癌症患者寻找更多更好的治疗方法，长期目标则是为实现人类健康保障和所有疾病治疗提供有价值的知识信息。

在“精准医学”的探索实现道路上，Klonoff指出，人们无可回避地需要破解技术壁垒与跨越临床沟壑。

首先要解决的是四大技术难关。第一是“分析关”：现有的大规模数据库可以被细分为多个大型数据存储库、电子数据表、移动应用程序、随机存取内存缓存、外部云、视频以及非结构化社交媒体网站，但相互之间往往呈现孤立并存业态，新的分析工具必须通过对各类数据的分析和解释工作，挖掘出有实践价值的临床线索。第二是“适用关”：医疗机构借助大数据构建出的用户网关极其重要，如此便可实现有效分解查询并快速、准确地合成结果。网关界面必须包含理想的用户界面，得以促成高效数据挖掘。第三是“隐私关”：构成大型数据库相关数据来源的隐私性必须得到充分保障。第四是“安全关”：确保医疗结构患者相关数据的安全性。

Klonoff以“精准医学诊所”为对象，给出了四大临床成功前提。第一是治疗特异性：经由传感器及其他数据化检测工具导出的遗传表型、行为数据，可以成为临床医生制定个体化治疗方案的有力依据。但是对于部分基因变异，迄今尚没有形成确切的靶向治疗共识。第二是成本控制：尽管近年来基因组测序与结果推断成本降幅显著，但是对患者而言，经济负担依旧是不可忽视的现实忧虑。第三是医疗保险支付：截至目前，医疗保险支付仍旧未覆盖于此。第四是精确性：精准医学相关检测方法必须具有优越的特异性，以多基因疾病2型糖尿病为例，每个候选基因对于发病风险的增益作用均极其有限，远远逊色于不健康生活方式涉及多脏器系统的长期确切危害。

无论你是否承认，“精准医学”不仅已然步入临床医生、卫生系统、医药行业，乃至患者和政策制定者的视野，而且或将提速整体医学发展进程。也许哪天会从人类的字典中消失，但它在医疗实践长河中必定将留下不可磨灭的时代烙印。

精准医学论文:精准医学时代的医疗质量建设

2015年，“精准医学”成为一大热词。1月，美国总统奥巴马提出“精准医学计划”；3月，我国召开首次精准医学战略专家会议，筹划启动精准医学计划；其后，各大医疗机构对精准医学研究及应用日益广泛。

不同机构对精准医学的理解不同，应用也不尽相同。

四大质量管理新趋势

精准医学是应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术等，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类及诊断，制定个性化疾病预防和治疗方案的一种医学模式。这是目前被广泛使用的精准医学概念。

对此，南京军区南京总医院院长史兆荣并不完全认同：精准医学的现行概念过于偏重利用现代科学技术提高诊断和治疗方案的精准化，对治疗技术手段的精准化体现不够，导致有人将“精准医学”等同于“个性化医疗”。史兆荣认为，“治疗手段本身的精准化，应该是精准医学的重要组成部分。作为一种医学模式，精准医学的精准要体现在预防、诊断、治疗、康复等整个过程。”

“从医学发展的历程上来讲，我们追求医学进步的过程就是一步一步迈向精准化的过程。”在他看来，不仅仅是治疗手段，医疗诊断手段由传统的视触叩听发展到现代检验、影像等技术，本身也是一个不断走向精准化的过程。他表示，精准医学和传医学的区别在于，精准医学对疾病犹如精确制导导弹，精准高效；而传统医学对疾病犹如榴弹炮群，广覆盖、欠精准，疗效不高。

鉴于对精准医学的理解，作为医院管理者，史兆荣把“精准医学”理念纳入医疗管理全过程的各个环节、细节，引导医务人员由传统医疗的疾病预防、诊断、治疗向精准医学的预防、诊断、治疗思维模式转变。只有这样，疾病的诊疗才更精准、更有效，患者获益更多。

“精准医学”时代的医疗质量建设呈现出新趋势，也对医院的医疗质量建设提出新要求，史兆荣总结为四个方面。

第一，精准医学时代医疗行业将更加注重内涵发展。从临床用药看，“精准医学”时代靶向用药将成为常规。史兆荣认为，虽然靶向治疗费用昂贵，但变为常规后相关医疗费用势必大幅降低，国家必将通过提高临床用药效能降低医疗费用的无效消耗。在这种情况下，医院的发展模式必然发生深刻变化。

第二，医院需要优化学科布局。“精准医学”的发展首先是基于现代遗传技术和生物信息分析的疾病分类体系建立，新的疾病分类体系将推动形成以疾病为单元的诊疗体系。因此，医院有必要从学科设置多元化与人才队伍专病化两方面着手优化学科布局，适应“精准医学”发展趋势，夯实精准医学时代医疗质量建设的学科基础。

第三，精准医学发展离不开信息技术支撑，因此，医院需要构建强大的医疗信息平台，建立完善的信息质量保障机制，提高临床诊疗信息的准确性。

第四，医院必须不断健全创新机制，激发创新活力。“精准医学时代诊疗行为的个体化和精准化，必然创造出更多的新技术、新疗法和新药物。在精准医学时代，创新将成为医学领域的新常态。”史兆荣建议，医院在创新诊疗技术同时务须健全创新机制，畅通由医学研究向临床应用的转化渠道。

夯实医疗技术规范化管理

现代医学的一个重要特点是高科技成果在各医学领域的广泛应用，以大力增强人类同疾病的抗争本领。高新医疗技术的临床应用丰富了诊疗手段，促进了医学的发展，提高了群众的健康水平，同时也引发出诸多安全隐患。南京军区南京总医院副院长杨国斌强调，加强医疗技术临床应用准入和监督管理意义重大。

医疗技术是医疗机构及医务人员以诊断、治疗疾病为目的采取的诊断、治疗措施，包括诊断性技术和治疗性技术。今年5月，国务院发文取消“非行政许可审批”；7月，国家卫生计生委发文取消第三类医疗技术临床应用准入审批；8月，江苏省等省市卫生计生委发文取消第三类医疗技术临床应用准入审批。

杨国斌表示，在新环境下，第一类医疗技术由医疗机构自行管理；第二类医疗技术由医疗机构自行管理，省级卫生行政部门事中、事后监管；第三类医疗技术由医疗机构承担主体责任，各级卫生部门事中、事后监管。“简政放权”提高了效率、降低了成本，有利于医疗新技术研发应用和人才培养，但是医疗机构需要承担审查、审批、应用、管理等一揽子责任，面临监管缺失或失控风险。

他认为，我国医疗技术分类管理目前存在四大不足，需要及时反思。

首先，由于分级诊疗尚未落实到位，大量患者继续涌向大医院而基层医院依旧缺少病源，影响了一、二类医疗技术的广泛应用。三级医院不得不将大量医疗资源用于治疗本该由基层医院收治的患者，不仅持续造成医疗资源浪费和就医难局面，也严重阻碍了医疗技术的创新研究与应用发展。

其次，虽然当前有相关卫生行政部门负责监管，国家也相继出台相关政策，但法律法规建设不够完善，执行力度有待加强。部分医院超范围开展医疗技术、非法开展合作治疗等现象，在一些中小医院表现尤为突出，如很多科室被承包给非医疗机构以实现商业运作模式，造成不良社会影响。

再者，有些医院不能实事求是做自我评估，盲目跟从、模仿其他医院开展新技术新项目，自身基本条件是否具备、时机是否成熟、可能带来的哪些后果等评估不够，出现科室盲目申请、医院盲目上报、上级部门盲目批准，或干脆自行其事、盲目开展，导致超能力、超范围执业现象较为普遍。

最后，受市场经济利益驱动，部分医疗机构及医务人员盲目追逐收益，哪项技术有“钱”景就开展哪项技术，甚至不惜违法犯罪。

那么。医疗机构该如何应对？杨国斌给出六大策略――充分认识形势责任，完善组织机构建设，严把技术准入关口，强化临床应用监管，规范技术档案管理，加强技术创新培育。

他补充指出，完善组织机构建设时不仅要成立“医疗技术临床应用管理专业委员会”、建立医疗技术评估专家库，同时要设立专门的审核监督机构，依托第三方审核机构开展医疗技术审查评估。

快速康复外科是趋势

谈及技术创新时，南京军区南京总医院普通外科研究所副所长江志伟表示，“可以说，加速康复外科就是一个集成创新。创新有三个层次：一个层次是原始创新，这个很难；第二个层次是集成创新；第三个层次是改良引进、再创新。加速康复外科就是集外科精准操作、现代麻醉、优良护理为一体的集成创新成果，堪称外科领域的航空母舰。”

传统围手术期管理要求患者长时间禁饮食、长时间卧床、置入各种导管，住院时间长。而加速康复外科汇集外科、麻醉、护理、营养、理疗、行政等资源，强调无痛、无应激、无风险，采用有循证医学证据的一系列围手术期优化处理措施，减少手术患者生理、心理的创伤应激，实现快速康复，节省医疗费用。

据江志伟介绍，2007年，南京军区南京总医院在国内率先提出“加速康复外科”理念。2011年，医院划拨出17张床位探索加速康复外科发展，当年收治1421位患者，手术达到382台次，平均住院日仅为4.37天。

谈及加速康复外科的处理措施与传统方法有何不同，他解释道：术前，无需肠道准备，不需彻夜禁食；术后，不再常规留置鼻胃管减压，不放置或早期拔除腹腔引流管和导尿管，早期饮水、进食，早期下床活动……加速康复外科带来的效果颠覆了传统外科手术。2012年，加速康复外科概念被首次写入外科研究生教材。

虽然效果显著，但江志伟坦承，在传播理念的同时亟需政府的政策支撑，以加强、加速康复外科学的推广壮大。

麻醉学功不可没

加速康复外科是一门多学科交叉的概念，是一系列术前、术中、术后措施的综合应用，术前措施包括术前咨询和培训、禁食要求，预防深静脉血栓、预防性抗生素、预防镇痛；术中措施包括体温控制、手术径路/切口、引流、麻醉、体液控制；术后措施包括术后镇痛、早期活动、限制静脉补液量、术后营养支持以及防治恶心、呕吐。其中，麻醉起到不可估量的作用。

南京军区南京总医院麻醉科主任李伟彦指出：“没有完备的加速康复麻醉就不可能有加速康复外科的存在与成功。加速康复外科的核心是减少创伤和应激，在这个前提下，外科医生尽可能微创治疗，麻醉医生则需尽可能保护患者、减少应激反应。”术前，麻醉医生、护士进行评估同时需对患者及家属行术前宣教辅导，告知患者可能采取的麻醉方式、手术镇痛措施、各康复阶段可能出现的问题。

最为重要的是，加速康复外科建议通过术前“预防镇痛”积极控制患者的疼痛。“预防镇痛就是过去常说的超前镇痛，是指将控制围术期疼痛的给药时机提前到手术开始前和手术过程中，达到降低疼痛触发的不良生理反应、减少术后痛觉过敏的目的。”李伟彦介绍，目前共识认为，术前给予非甾体抗炎药对于围手术镇痛的临床获益明显。

在围手术期，加速康复外科还要求优化麻醉方法。优化麻醉方法包括：在全麻时使用起效快、作用时间短的麻醉剂，如地氟烷、七氟醚，以及短效的阿片类药，如瑞芬太尼等，从而保证患者在麻醉后能快速清醒，有利于术后早期活动；神经阻滞是最有效的术后止痛方法，同时它可以减少由于手术引起的神经及内分泌代谢应激反应；术后持续硬膜外止痛24？ 48h，可以有效地减少大手术后的应激反应。再如外周神经阻滞、脊神经阻滞或硬膜外止痛等局部麻醉技术不仅可以有效止痛，而且还有其他优点，如有利于保护肺功能、减少心血管负担、减少术后肠麻痹等。

李伟彦表示，采取麻醉方法时应该优先采用复合式麻醉技术，其中很重要的一大措施是麻醉深度监测。它的作用是最大限度地预防术中知晓发生、避免麻醉过深、促进全麻恢复，监测方式主要包括吸入麻醉监测呼吸末麻醉药浓度，静脉麻醉采用脑电双频指数监测麻醉深度。

在术后操作中，李伟彦提醒应警惕术后镇痛不足的现象。“术后镇痛不足普遍存在，术后镇痛质量不高的原因并不是新技术或新药发展不足所致，而主要应归咎于不能正确地应用传统药物、方法或者管理不当。”他建议，应根据手术类型和患者情况实施个体化镇痛。

李伟彦总结指出：“麻醉学科在快速康复外科的发展壮大进程中大有所为，它把传统认为外科医生要提供最佳手术条件、保障患者围术期安全的简单职责，拓展为要确保患者的合并疾病得到最佳处理、促进患者术后康复的更高层面。”

质量管理借力信息技术

随着信息化技术的深入应用，医院质量管理有了更为强大的助力工具。南京军区南京总医院医务部副主任刘玉秀谈到：“采用信息化进行全局性管理并使其成为重要的基础设施，正上升成为大多数医院建设发展的战略选择。当前，以信息技术为支撑的医疗质量管理成为必然路径。”

随着更多人工智慧、传感技术等高科技在医疗行业的深入应用，医疗服务正在走向真正意义的智能化，推动医疗事业的繁荣发展，远程医疗、移动医疗、移动查房技术的应用也让医疗服务逐步走进寻常百姓的生活。

对于医疗质量，则是指医疗服务过程、诊疗技术效果及生活质量满足患者预期康复标准的程度。如何应用信息技术提升医疗质量，为患者提供更好的服务？

“只有想不到，没有做不到。”刘玉秀表示，信息化技术无处不在，因此在使用信息化提升医疗质量服务时需要有明确的策略。

对此，他颇有管理心得：“第一，要以医院的信息系统和电子病历为重点。第二，要以患者为中心。这是医院，不是商场，这就要求必须以患者为中心，必须以员工为核心，必须以群众的健康作为管理目标，不仅要主抓疾病管理，还不能疏忽预防、康复等健康管理事项。第三，管理的最终目标是提升治疗效果，这就需要借助信息化策略。我们要利用信息化为医院管理服务提升医疗服务质量，一定是通过管理引导信息化走向，而不是让信息化导引医院的管理走向。”

作为支撑医院管理的重要手段与技术，要想提升管理质量，应该全面提升医院信息化水平。因此，必须要解决信息孤岛问题，必须解决临床业务和管理工作过程中所有环节的信息覆盖问题，必须解决外部接口问题。对于医院而言，通常表现为三条线的主轴管理――临床信息系统、管理信息系统、服务信息系统，在三条主线之下实行各个分系统的全面覆盖，实现全人员、全要素、全过程、全环节覆盖。

“信息技术支撑医疗质量管理的本质，是对医疗业务信息流的监管。”刘玉秀一语中的。他表示，采用信息技术手段可以强化医疗活动事前预警、环节控制，构建一整套科学、规范、长效的医疗质量信息管控体系，将医疗质量安全管理活动常态化、制度化、信息化，在规范医疗行为、提高医疗质量、减少医疗纠纷以及确保患者安全等方面均能取得较为理想的效果（图1）。

刘玉秀肯定，以质量安全为目标、依托电子病历、实现制度执行自动化，这是医院医疗质量精细化管理的必由之路。

同时，他提出医疗质量管理信息化支持需遵循五大原则：其一，构建完善的临床应用系统，确保患者安全；其二，构建全面的临床辅诊系统，加强临床支持；其三，构建医疗质量管理平台，实行全程管控；其四，构建人性化服务系统，提升服务品质；其五，构建打通孤岛的数据中心，集成利用信息资源。

面对数据的开发与利用，他认为，要确保数据来源真实可靠，要关注信息产生的正确性和准确性、自动化流程的实现、信息的获取技术、信息之间的关联、信息的多维度利用、信息对管理和决策的支持、质量管理、信息在科研等方面的利用。此外，要建立统一的数据中心，有效开展数据收集、数据加工、数据应用三个层面的工作，充分利用医院沉淀的数据，促进医疗质量和分析决策水平的提升。

精准医学论文:浅谈精准医学在血液肿瘤治疗中的应用

【摘要】精准医疗近期在医学治疗领域炙手可热，推动肿瘤个体化治疗的应用。本文初步介绍精准医学的概念及理念，以酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病（CML）为例，介绍精准医学概念在血液肿瘤治疗中的应用，以及耐药基因筛选谱和肿瘤基因或分子谱替代肿瘤类型治疗的初步研究，以期对这一热门领域有更深刻的认识。

【关键词】精准医学；血液病；靶向治疗

美国总统奥巴马在2015年国情咨文演讲中谈到了“人类基因组计划”（Human Genome Project）所取得的成果，并宣布了新的项目――精准医疗计划（Precision Medicine Initiative）。精准医疗由个性化医疗（personalized medicine）的概念进化而来。对精准医学在肿瘤个体化治疗中的应用，以助于对这一新概念的更好认识和应用。

1 什么是精准医学？

美国“精准医学”计划主要体现为：启动“百万人基因组计划”；做好队列（cohort）及对照，建立与临床有关的“史无前例的大数据”；寻找引发癌症的遗传因素，继续美国已经开始的癌症基因组研究计划；建立评估基因检测的新方法，保护知识产权与有关版权的管理和保证精准医学和相关创新的需求；制定一系列的相关标准和政策，保护个人隐私和各种数据；PPP（Public-Private-Partnership，公私合作）模式：企业家和非盈利组织参加。上述内容又可以概括为三方面，即科学内容（百万美国人测序与癌症基因组）；政府功能的相应改变及法规标准的建立，以及公私合作，社会参与。白宫科学技术办公室科学部副主任Jo Handelsman1将精准医学描述为“一种考虑人群基因、环境和生活方式个体差异的促进健康和治疗疾病的新方法”。事实上，在20世纪80年代后期，不同机构的研究人员就已经发现了一种过表达HER2蛋白的侵袭性乳腺癌亚型。1998年美国食品和药物管理局（FDA）批准的曲妥珠单抗是首个癌症分子靶向治疗，用于治疗HER2过表达的转移性乳腺癌患者，但当时没有考虑影响疗效的分子和遗传因素。

2 精准医学在血液病治疗中的应用

慢性粒细胞白血病（CML）是一种骨髓中干细胞DNA异常引起的造血干细胞疾病，9号和22号染色体片段易位产生的异常蛋白酪氨酸激酶称之为BCR-ABL，可引起白细胞无限制地增殖，凋亡减少，最终导致白细胞数目的急剧增加。伊马替尼（imatinib） 2是一种酪氨酸激酶抑制剂，对B CR-ABL酪氨酸激酶有特异性抑制作用，已成为CML一线治疗。早期在伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病的临床试验研究中发现，一部分患者对靶向治疗原发耐药，或逐渐反应不佳，进一步基因检测发现存在T315I突变。迄今为止，发现耐药突变尤其是T315I突变的患者占Bcr-Abl突变的10%-20%，目前被批准为CML的酪氨酸激酶抑制治疗包括：伊马替尼、尼罗替尼、和达沙替尼，根据患者基因检测选择能覆盖耐药基因的治疗，可促进临床疗效。因此，目前提出的精准医学，主要是对肿瘤基因谱测序，进而研发靶向特异性生物标志的治疗，用于具有特异性生物标志阳性的敏感肿瘤患者。

肿瘤的另一种精准医学应用是根据肿瘤基因或分子谱替代肿瘤类型，对患者采用个体化治疗策略。诺华公司最近推出了一项名为 “Signature” 的临床试验计划3，根据遗传学分类选择靶向新药进行治疗，而不考虑患者是乳腺癌，肺癌还是其他肿瘤类型。诺华公司描述这项试验为“患者方案”试验，因为是根据识别患者的分子标志物进行的新药治疗。这些试验正在研究的治疗包括buparlisib，dovitinib，binimetinib，encorafenib和sonidegib。Sloan Kettering纪念癌症中心（MSKCC）的“篮子试验”也是类似的概念4，将具有相同的分子靶点的不同肿瘤患者进行同一种靶向药物治疗。

3 未来发展方向

个体化医学在全球风起云涌，基因测序技术也相应的蓬勃发展，尤其是个体化用药基因检测与无创产前DNA检测，形成了个体化诊疗的重要基础。个体化诊疗或个体化医学是以每个患者的信息为基础决定治疗方案，从基因组成或表达变化的差异来把握治疗效果或毒副作用等应答的个性，对每个患者进行最适宜的药物疗法治疗，如癌症的药物有效率为25%，风湿性关节炎的药物有效率为50%，而同一药物在不同个体内的效果差异最高可达300倍。著名遗传学家贺林院士表示，转化医学 = 精准医学 = 个性化医疗，转化医学是口号， 精准医学是标准，个体化医学是目标，而遗传咨询是纽带，贯穿始终。在血液学肿瘤的研究和学习中，个体化治疗的理念由来已久，新的靶向药物甚至对传统化疗以及移植提出挑战，有望取代传统治疗，进一步改善疗效。随着国内医学发展与国际的迅速接轨，相信未来基于靶向药物的个体化治疗策略将使更多肿瘤患者获益。

精准医学论文:精准医学的意义

2015年1月20日美国总统奥巴马在2015年美国国情咨文演讲中宣布，美国将启动一项名为精准医学的计划。他说，美国已经完成了人类基因组计划，而且消灭了小儿麻痹症，这意味着美国已经使人类医学迈入一个新的时代，接下来就要致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，让所有人获得需要保障自己和家人健康的个性化的信息和医疗。

精准医学是什么？

精准医学也称精准医疗，尽管人们可以在字面上大致理解这一计划，但对于这一计划的准确含义还是有模糊的地方，或者见仁见智。

奥巴马在国情咨文演讲中对精准医学做了解释，即基于患者的基因或生理来定制治疗方案。唯一一位既参加起草1987年人类基因组计划报告，也参与精准医学计划报告撰写的华盛顿大学的欧森博士认为，精准医学就是个性化医疗，这其实就是医学实践的正常形式，而分子水平信息的正确使用会使医学更精准。

美国白宫科学技术办公室科学部副主任乔・汉德尔斯曼则称，精准医学是“一种考虑人群基因、环境和生活方式、个体差异的促进健康和治疗疾病的新兴方法”。

这些解释都有一个共同点，即基于每个个体的基因差异而进行的个体化治疗才是有效的，这样的医疗才更有效率，因而称为精准医学。这也正如要根据一个人的身高和胖瘦来量体裁衣一样。由于精准医学的基础是根据每个人的基因组来看病和治病，因此精准医学在时间上是承接人类基因组计划，而在本质上是对现行的以药物治疗为主体的医疗进行改革，因而将影响和改变未来的医疗、药物研发和药物使用。

进一步理解或深入理解，精准医学就是先对大量的个人和患者进行基因组测序，以建立一个庞大的医学数据信息库，然后研究人员通过研究分析比对不同个体的基因信息，进一步了解各种疾病的共同原因和特殊（个体）原因，从而开发出针对特定患者特定疾病突变（致病）基因的靶向药物和治疗方法，当然，也针对健康人群进行个性化的预防保健。

无效治疗提供的证据

精准医学提出的根据是，每个人的基因组都有差异，正如世界上没有完全相同的两片绿叶，所以，要根据每个个体的基因组来治疗疾病。不过，早在20世纪80年代产生的另一个科学概念也为精准医学提供了证据，这就是需要治疗的病例数（NNT）。

需要治疗的病例数概念兴起于20世纪80年代，是一种对临床药物或其他医疗效果的评价指标，指的是，有多少人接受治疗或预防治疗（服药）才能确保其中一人有效或受益。经过大量的临床调查，需要治疗的病例数显示的药物治疗的低效令人吃惊。例如，如果2000人每日服用阿司匹林，坚持2年以上，才能防止一起首次心脏病突发事件，即需要治疗的病例数为2000。同样，当哮喘病发作时，有8个人使用类固醇药物，才能避免一人入院，也即对一个人有效，需要治疗的病例数为8。如果鼻窦炎发作，15个人使用抗生素，只有其中1例会改善或治愈，所以需要治疗的病例数为15。原因在于，尽管所有患同一种病的人都在吃同一种或同一类药物，但是，每个人的基因是不同的，因此，服用同样的药物未必对每个人都有效。

在疾病的预防上，也有同样的机理。在欧美，如果一个人发生过一次心脏病，为了避免以后再次复发，对其推荐的是地中海饮食，这种饮食是，多吃蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类、坚果类食物，其次是谷类，并且烹饪时要用植物油来代替动物油，尤其提倡用橄榄油。但是，调查发现，30位心脏病发作的幸存者采用地中海饮食要坚持4年，才可产生防止1人死亡的效果。

地中海饮食也被视为对从未得过心脏病但有患心脏病风险的人有预防作用。结果是61人坚持地中海饮食5年，才有1人会避免心脏病突发、卒中或死亡。显然，这样低的预防效果基本上难以让人们相信地中海饮食的预防作用，而且，要让人们坚持地中海饮食4～5年才会达到一起预防效果，很难让更多的人坚持这样的生活方式。

那么，被视为对某一疾病有效的药物和可能预防某种疾病的生活方式为何对不同的人效果不同，或者效果有时低下呢？原因还在于每个人的基因有差异。这从癌症的化学药物治疗可以得到验证。西妥昔单抗治疗一些人的大肠癌有效，同样，伊马替尼治疗一些人的慢性骨髓性白血病也有效，但是，这两种药并非对所有大肠癌和慢性骨髓性白血病都有效。

原因在于，如果一个人的RAS基因发生了突变，则西妥昔单抗治疗大肠癌就无效;如果一个人的T315I基因发生了突变，则伊马替尼治疗慢性骨髓性白血病就无效。所以，对于大肠癌病人和慢性骨髓性白血病病人就得对其进行基因组测序，以决定用什么药。

精准医学的具体做法

精准医学的内容显然已经跨越了仅仅对病人，如癌症病人依据基因组的不同来治疗的范畴，而是要对所有人进行基因组测序，以决定对病人如何用药和对健康人如何进行预防。所以，美国的精准医学计划有比较具体的做法。

精准医学计划主要是先招募100万名甚至更多的志愿者进行基因组测序，把他们的基因组数据加入到美国的全国生物信息库（生物银行）中，由研究人员对这些基因信息进行分析归类，从而为药物研发和疾病预防提供有效的针对性信息和做法。

对庞大的个人基因组测序当然需要资金保证，因此，美国计划从2015年10月开始投入2.15亿美元用于精准医学计划。具体的资金分配是：1.3亿美元分配给美国国立卫生研究院（NIH），用于首批志愿者的招募和基因测序;7000万美元分配给美国国立卫生研究院的癌症研究所，用于解码肿瘤基因及资助开发新的疗法;1000万美元分配给美国食品与药物管理局（FDA），以便该机构在需要协调精准医学项目时，允许其引进相关的技术和专家;500万美元分配给国家协调委员会卫生信息技术部，用以建立保护个人隐私的相关标准，以确保精准医学参与者的健康隐私和数据信息的安全。

不过，精准医学并非只是美国一个国家在进行，2014年8月，英国也出台了一个精准医学计划，但是没有称其为精准医学，而是叫作10万基因组计划，这个计划其实就是更早的时候英国千人基因组计划的升级版，也就是通过对个人基因组进行测序，确定引起癌症和其他疑难疾病的基因，并且要区分在不同个体中有哪些不同的基因对共同的疾病，如癌症起了作用。

英国对10万基因组计划投入的资金是3亿英镑，而且并非只对癌症患者特定的癌症基因进行测序，而是要对参与者进行全基因组测序。英国的计划是，在2017年全部完成10万人的基因组测序，目前已完成了1000多人的基因组测序，计划在2015年完成1万人的基因组测序。对10万人的基因组测序数据将整合进英国公共医疗体系当中，以便研究人员对不同疾病的病因，以及对相同疾病的不同个体的病因进行分析，找出具有针对性的靶目标，如生物标记，进行药物研发和个性化治疗。

精准医学的难题

美国医学界其实早在2011年就提出了精准医学的概念，但是，由于种种原因和困难，这一计划一直难以启动和实施。奥巴马在2015年1月20日宣布精准医学计划后，美国国立卫生研究院院长弗朗西斯・科林斯也比较慎重地称，精准医学计划的短期目标是为癌症找到更多更好的治疗手段，长期目标则是为实现多种疾病的个性化治疗提供有价值的信息。

精准医学现在主要在一些癌症治疗上带来治疗方式的转变，比如，有越来越多的乳腺癌、肺癌、肠癌、黑色素瘤和白血病患者会在治疗中接受基因组检测，医生可根据每个人的基因组差异制定最佳治疗方案。但是，精准医学可能遭遇技术和社会方面的难题。

技术上的难题主要是基因组的测序技术、测序速度和经费。第一个人类基因组计划测序耗时大约13年，耗费30亿美元，可谓费时费力费钱。但现在基因测序技术已经发展到第三代。对一个人全基因组测序需要2周时间，费用需要约1000美元。在费用上已经能让普通人承受得起。

即便如此，现在的基因组测序也还面临另一个难题，即测序容易，分析基因组困难。因为要从一个人海量的基因组信息中找到与疾病相关的多种基因犹如大海捞针。但是，技术问题可以逐步解决，从而能使基因组测序和分析又快又高效。例如，最近美国国家儿童医院的彼得・怀特博士团队就研发了一种基因组分析软件，可以在个人的基因组中找到致病基因，时间从过去的几周缩短到90分钟。

这个基因分析软件称为“丘吉尔”，可以自动输入个人基因组测序的原始序列资料，通过一系列密集复杂的计算，最终分析出有临床或者科研意义的遗传基因变异。由于这个分析基因组的软件在分析过程中每一步都有优化，因而能显著减少分析时间，但不损害数据的完整性，而且分析可百分之百重复。未来，由于技术越来越先进，基因组的测序也许会更快更便宜。

不过，精准医学的社会难题可能更难以解决，例如，如何把一些已经进行基因组测序的个人研究结果与国家项目结合起来。曾在人类基因组计划中做出重大贡献的美国知名学者克雷格・文特尔领衔的团队在2014年就宣布一项计划，打算在2020年前完成100万个个人基因组测序。他认为，由于基因组测序会触及有关医学隐私权的法规规定，“我们不能简单地把数据库混在一起使用。白宫打算把现有志愿者纳入精准医学项目的想法听起来有些天真了”。

不过，美国国立卫生研究院院长科林斯回应说，混合数据库的做法虽然充满挑战，但不是不可行。“这是能办到的事情，但显然我们还需要为此付出许多努力。”

精准医学论文:口腔精准医学:现状与挑战

[摘要] 精准医学是人类基因组计划的延续，是医学发展的必然产物，是一种考虑人群基因、环境及生活方式个体差异的促进健康和治疗疾病的新兴医学模式。本文首次提出口腔精准医学的概念，以口腔典型疾病为例，结合近期的研究成果与学者观点，阐述口腔精准医学对口腔学科发展的指导意义及实现口腔精准医学将面对的机遇与挑战。

[关键词] 精准医学； 口腔精准医学； 个体化医疗； 生物样本库

2011年美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发出“迈向精准医学”的倡议，并首次提出了精准医学（precision me-dicine）概念[1]。精准医学可归纳为P4医学，即前瞻性（predictive）、预防性（preventive）、个体化（personalized）及参与性（participatory）[2]。精准医学是以个体化医疗为基础，随着各种高通量组学技术快速进步以及生物信息与大数据共享的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。精准医学有赖于基因组、转录组、蛋白组、代谢组等组学技术和生物医学前沿技术，对大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚型分类，最终实现对疾病和特定患者进行个体化精准诊疗，提高疾病诊治与预防效益。

精准医学研究正成为国际医学领域的前沿与焦点。美国总统奥巴马在2015年国情咨文演讲中正式提出了“精准医学计划”（Precision Medicine Initia-tive），拟研究个体遗传变异在疾病发生、发展中的作用，了解疾病治疗的分子基础，加速推动个体化精准医疗的发展。精准医学也引起了众多国内医学工作者的关注。王辰院士领衔的研究团队已制定了临床常见病种的个体化精准治疗指南，通过中国健康促进基金会平台，在国内上百家三甲医院建立精准医学中心，根据患者基因特征，开展个体化精准药物治疗，取得很好的效果。

口腔医学作为医学的重要组成部分，许多口腔疾病都基于个体遗传与环境因素，全身系统性疾病与口腔健康也有着十分密切的关系。现代口腔医学需主动参与全球医学研究前沿，构建新的口腔疾病知识网络，优化口腔疾病个体预防、诊断及治疗，提高口腔医疗的均等性、可及性和先进性，降低重大口腔疾病的发病率，提升疑难疾病的治愈率，实现口腔精准医学（precision stomatology），促进中国医疗事业的发展。

1 口腔疾病的精准医疗

当前口腔疾病的诊治主要基于临床症状和病理学表现，但一些临床或病理分型相同的疾病，经过相同临床治疗的效果并不相同，提示现有口腔疾病诊疗远未达到个体化水平。口腔精准医学应当深入研究个体差异对口腔疾病发生、发展的影响，根据疾病发生的遗传背景，结合环境与宿主生活习惯等因素，建立新的口腔疾病知识网络，实现个体化的疾病“精准预防”与“精准诊治”。下文以口腔医学各学科典型疾病为例，结合近期相关研究进展，阐述口腔精准医学对各学科发展的指导意义。

1.1 口腔癌

美国的精准医学计划主要从肿瘤防治新途径入手，旨在基于分子标志物对肿瘤进行分类，并针对关键分子靶点制定个性化的治疗方案，促进疾病的预后[2-3]。口腔癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，主要包括唇癌、牙龈癌、舌癌、软硬腭癌、颌骨癌、口底癌、口咽癌、涎腺癌和上颌窦癌以及发生于颜面部皮肤黏膜的癌症等。广义的口腔癌包括眼眶以下、颈部以上范围内所发生的癌症，绝大部分属于鳞状上皮细胞癌，统称为头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）。中国是HNSCC的高发地区。全球HNSCC致死率在癌症致死率中排名第六，诊断后5年生存率不及50%，属预后较差、毁容性疾病。过去30年间，手术、放疗及化疗等治疗手段的发展对HNSCC患者生存率的提高有限。如何早期检测HNSCC病损，寻找有效药物靶标治疗晚期和复发患者，是亟待解决的难题。获得与临床相关的癌变分子标记，实现早期诊断、有效阻断、靶向治疗，成为HNSCC精准医疗的关键。

鉴于口腔肿瘤与唾液在解剖学上的密切关系，以及唾液生物学样本易获取、转运、保存的生物学特点，近年来唾液组学借助各种高通量组学技术，从大规模口腔癌患者人群唾液样本中筛选出大量的生物标记物，为口腔肿瘤的早期诊断与个体化治疗提供了众多潜在的分子靶点。美国加州大学牙学院科学家团队建立了唾液组学知识网络，包括Saliva Ontology和SdxMart两大功能模块，前者通过统一的语言，实现不同研究者间以及唾液组学与其他系统组学间的数据对接；后者通过可视化界面，实现对口腔癌及其他常见口腔疾病在蛋白组、转录组、非编码小RNA、代谢组等层面分子标记物查找，旨在有效整合与共享唾液组学研究数据与临床资源，促进基础研究成果向临床口腔癌精准医疗的转化[4]。

近期针对头颈部肿瘤组织的高通量测序研究表明，多数HNSCC中存在一些基因突变[5-8]，包括p53信号通路相关的TP53[9]、与有丝分裂相关的PIK3CA[10]以及Notch信号通路相关基因（Notch1、Notch2以及Notch3）等[11]。另外，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）基因突变（936 C>

T）以及GSTM1功能失活突变均被证实与亚洲人群口腔癌的易感性密切相关[12-13]。针对上述分子靶点设计个体化基因治疗，将有助于实现口腔癌的精准治疗。四川大学华西口腔医院李龙江教授团队对口腔癌不同阶段患者接受基因治疗敏感性的临床研究积累了长期经验，近期研究发现重组腺病毒p53基因治疗结合常规化疗可显著提高口腔鳞状细胞癌三期患者的生存率，但对口腔癌四期患者生存率无明显促进效果[14]，提示建立针对口腔癌临床分期的个体化精准医疗势在必行。

值得注意的是，约有62%的口腔鳞状细胞癌来源于口腔潜在恶性病损（oral potential malignant le-sion，OPML），后者主要包括白斑、红斑及扁平苔藓等口腔黏膜疾病。对于OPML患者，早期诊断与恶变风险评估尤为重要，早期干预能够显著提高患者生存率及生活质量[15]。目前研究[16]已发现一些可导致OPML恶变的风险因素，包括病理组织学改变和环境因素，然而通过这些风险因素来判断OPML是否可能恶变仍然存在一定的局限性[15]。研究发现个体基因背景与OPML恶变与否显著相关。具有恶变倾向的白斑病变组织中观察到p53高表达，或p53低表达的同时伴有Ki67高表达[17]；具有恶变倾向的红斑病变组织中p53突变率较高[18]。通过对不同阶段OPML及口腔黏膜原位癌患者的病变组织样本进行组学分析，发现了一些功能基因拷贝数改变以及mi-RNA改变与OPML进程密切相关[15，19]，提示基因转录调控及转录后调控可能参与了OPML恶变过程。深入研究个体基因信息与OPML转归的关系，建立新的疾病分类体系，对早期诊断及精准治疗具有恶变倾向的OPML有重要意义。

1.2 口腔感染性疾病

龋病是最常见的口腔感染性疾病，可对牙体硬组织造成不可逆的损害，因此个体的龋病风险评估及早期干预尤为重要。通过动物实验及临床回顾性研究，已发现了一系列患龋风险因素，包括致龋微生物检出率、高糖饮食、口干症等。然而近期研究显示，部分人群即使暴露于高致龋风险因素，其患龋率仍较低，而一些较少暴露于上述龋病风险因素的人群，其患龋率却比较高，提示现有龋病风险评估系统尚存在局限性，可能与忽略了个体遗传背景及缺乏对个体口腔微生物群落结构与功能的整体评价有关。动物实验[20]及流行病学调查发现遗传因素与龋病发生相关[21]；进一步通过连锁分析及关联分析，发现某些参与釉质发育、味觉喜好、唾液组成及宿主免疫的基因与龋病易感性相关[22-23]。随着高通量测序技术的发展，全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）作为一种非假说驱动的开放式研究，已成为筛选、鉴定更多与龋易感性相关基因的有力手段[24-27]。Shaffer等[24]早在2011年对3～12岁乳牙列患龋儿童进行了全基因组扫描与关联分析，发现包括ACTN2、EDARADD、EPHA7、LPO、MPPED2、MTR、ZMPSTE24在内的7个新基因与患龋风险密切相关。进一步整合现有龋病相关GWAS研究数据进行meta分析发现，MPPED2与乳牙患龋风险显著相关，而ACTN2与乳牙和恒牙患龋风险均显著相关，提示MPPED2和ACTN2可为龋病精准预测和精准治疗提供潜在分子靶点[28]。

牙周病也是常见的口腔感染性疾病。1999年牙周病分类世界研讨会根据牙周病的临床表现、牙周微生物群落、全身系统性疾病等因素，将牙周炎分为4类：慢性牙周炎、侵袭性牙周炎、全身系统疾病伴发性牙周炎及坏死性牙周炎。由于早期慢性牙周炎与侵袭性牙周炎在临床表现、微生物群落、组织学形态等方面无法精确鉴别，现有牙周病分类系统已无法有效指导临床医生对一些个体进行早期干预，导致一些侵袭性牙周炎患者在已造成较严重牙周组织损害后才得到针对性治疗。有研究[29]指出可通过家族聚集、基因信息及一些环境因素对侵袭性牙周炎进行风险评估。Kebschull等[30-31]通过对120例慢性牙周炎或侵袭性牙周炎患者的牙周组织进行转录组分析，并通过计算机进行聚类分析将所有样本分为两类；发现基于转录组信息进行的分类与个体牙周炎相关指标（炎症破坏程度、牙周微生物群落等）更为相符。上述研究提示：根据个体基因信息与牙周疾病的关系，对牙周炎进行全新的分子生物学分类，可对牙周炎风险进行精准评估，从而对一些高风险人群进行预防及早期治疗。

由于人体是由人自身细胞及定植于人体内部及表面微生物共同组成的超级复合体[32]，对影响人体功能及健康的第二基因组――微生物组进行系统性、群落性和差异性研究，也必将为口腔精准医学提供新模式。借助于高通量测序与生物信息学技术的发展，学者们[33-34]对健康与疾病状态下口腔微生物群落多样性及功能组成进行了深度扫描，研究结果发现了大量与龋病、牙周病及口腔黏膜感染相关的微生物与功能基因簇，为疾病的精准预测与诊疗提供了海量的生物学标记。以龋病为例，除公认的链球菌、乳杆菌及放线菌外，丙酸杆菌、韦荣菌、颗粒链球菌、纤毛菌等多种细菌在健康及疾病人群之间的分布存在显著差异，这些细菌在疾病发生中的作用及其对疾病风险预测的价值有待深入研究。

发生在牙齿不同部位（釉质、牙骨质及牙本质）的龋损组织内微生物组成也存在显著差异，龋病不同进展阶段的微生物组成也发生了明显演替[35]，提示对临床表现不一和/或处于疾病不同发展阶段的人群采用单一的检测、诊断及治疗龋病的方式必将造成部分患者的防治失败，发展口腔精准医学在龋病防治领域势在必行。在对牙周病相关微生物组的研究过程中，研究者不但筛选出了牙周病状态下差异分布的微生物群落组成，还发掘出了差异性富集的功能基因及转录子。笔者所在课题组采用人体微生物功能基因组芯片技术发现了编码毒力因子、氨基酸代谢、糖胺聚糖代谢和嘧啶代谢相关的功能基因在牙周炎患者中大量富集[36]。最近一项针对牙周炎患者龈下菌斑宏转录组的研究[37]发现，绝大多数表达上调的致病毒力因子主要来自一些以往被忽视的微生物。除龋病及牙周病这两大口腔最常见的感染性疾病外，笔者所在课题组对放疗导致口腔黏膜炎患者口腔细菌组成进行了全面分析，发现拟杆菌属、费克蓝姆菌属、葡萄球菌属组成丰度在放疗性黏膜炎发生、发展过程中产生了显著变化，这些差异性分布微生物表型是否可作为疾病预防及诊断的分子生物学标记亟待证实。

口腔常见感染性疾病防治研究进展提示，口腔精准医学需全面考虑宿主遗传因素与微生物群落因素对口腔常见感染性疾病发生、发展的影响。找寻与疾病发生密切相关的宿主基因及核心微生物组，建立全面的疾病风险评估系统，可建立更为有效个体化预防措施和治疗方法，如基于核心微生物群落组成与功能的椅旁诊疗系统和分子靶标疫苗，以及基于宿主易感基因的个体化基因治疗。

1.3 唇腭裂（cleft lip and palate，CLP）

CLP是一种由环境和遗传因素交互作用所导致的多基因遗传性疾病，是人类常见的出生缺陷。在世界范围内，CLP发病率约为1.7‰。CLP不但直接影响患者发音、听力、吞咽等生理功能，还可影响患者长期心理健康，严重影响患者生存质量。口腔精准医学对CLP的诊治目标是：深入研究CLP发生的遗传机制，根据不同分子生物学发病机理对CLP进行分类，实现精确的早期诊断，甚至胚胎期个体化基因治疗。由于颌面部发育过程中有多种基因与信号传导通路参与，任何环节的错误都有可能导致CLP发生，具有显著的遗传异质性，因此对CLP遗传机制的研究较为困难[38]。通过以家系或人群作为研究对象，采用连锁分析[39]、外显子测序[40]、GWAS[41]等遗传学研究手段，筛选与CLP发生相关的基因，进一步通过动物实验，验证并探究这些基因在CLP发生过程中的作用，目前已发现IRF6基因、Wnt/β-

catenin及BMP信号通路等功能异常与CLP发生密切相关。进一步整合遗传学研究成果，以不同表型的CLP为研究对象，一方面采用组学研究方法，发现更多与疾病发生相关的基因；另一方面优化前瞻性功能研究模型，探索不同基因异常导致CLP发生的分子机制，对实现CLP的精准医疗有重要意义。

1.4 错畸形

错畸形由遗传因素与环境因素共同作用而产生，Angle错分类将其分为Ⅰ～Ⅲ类。对于个别类型错畸形，通过早期预防矫治、阻断矫治等干预措施，能阻碍其发生、减轻其畸变程度或改善后续的治疗效果。然而基于家族遗传史、早期口腔检查及影像学检查等，难以在早期对疾病进行精确的风险评估及诊断。深入研究错畸形发生的遗传机制，将利于错畸形早期诊断，并可通过基因信息判断某些患者的治疗效果[42]。

目前普遍认为Ⅲ类错畸形是一种多基因遗传性疾病[43]，但也有家系研究[44]表明Ⅲ类错畸形为单基因遗传疾病，具有孟德尔遗传疾病特征，提示Ⅲ类错畸形可能存在拥有不同遗传发病机理的亚型。全基因组连锁分析发现一些基因座上的遗传信息改变与Ⅲ类错畸形发生相关[43]。关联分析发现一些影响髁突软骨生长的基因，如IHH、PTHLH、VEGF、RUNX2、SOX9等，与Ⅲ类错畸形的发生密切相关[43]。 通过对4个家系进行外显子测序，发现DUSP6的一个错义突变与Ⅲ类错畸形显著相关[45]。通过GWAS等手段可获得更多与错畸形发生相关的候选基因，进一步对候选基因的机制研究亦将阐明其与错畸形发生及预后的关系，最终可实现通过个体遗传信息对某些错畸形进行早期诊断并进行传统的早期治疗，甚至针对某些导致错畸形发生的遗传因素进行精确的基因治疗。

1.5 牙列缺损与缺失

牙列缺损、缺失是口腔最常见疾病之一，严重影响咬合功能和全身健康。种植义齿修复是目前治疗牙列缺损、缺失的理想方案，成功率高达90%，但是一旦牙种植失败将对患者造成一定的经济损失与健康危害。骨整合是牙种植修复成功的重要标志之一，其过程类似骨愈合，依赖于宿主的组织修复能力及免疫反应。临床研究发现一些骨整合失败的风险因素，包括吸烟、系统性疾病、手术感染与创伤等因素。然而尚有一些骨整合失败病例并不能完全由以上临床指标解释。一些学者[46]发现牙种植失败存在聚集现象，即常发生于某些特定人群。目前认为牙种植失败存在遗传易感性[47]，发现和鉴定与牙种植体失败相关的个体遗传信息，一方面可精准评估个体牙种植失败风险，为高风险人群制定个性化修复方案；另一方面可在高风险人群牙种植修复过程中进行精准靶向干预，提高牙种植成功率[47]。

目前针对牙种植失败相关遗传因素的研究仍局限于对一些参与骨代谢的基因进行关联分析，研究发现IL1B[48]和MMP1[49]等基因与牙种植体失败相关。为能更全面地发现与牙种植失败相关的基因多态性，GWAS、外显子测序等高通量研究技术将是有力的工具。此外，还需建立更多的动物模型研究，对候选基因进行功能验证，并探究其分子机制。

1.6 其他

目前关于儿童口腔疾病发生、发展的分子机制研究相对较少。儿童早期龋（early childhood caries，ECC）定义为71月龄以下儿童发生的乳牙龋损。ECC病因与其他类型龋病有一致性，但亦存在一些特有的风险因素[50]，如产妇口腔健康情况以及生活习惯（糖、果汁摄入等）。遗传因素也是ECC病因的重要组成部分，Bagherian等[51]发现ECC患儿基因组HLA-DRB1等位基因频率显著高于无龋组儿童。基于现有研究对ECC经行风险评估与早期预防仍具有局限性，需要更广泛而深入的研究。

牙釉质发育不全（amelogenesis imperfecta，AI）是一系列影响釉质形成或矿化过程的遗传性疾病，具有多种表型以及遗传异质性。迄今已经发现数十种基因异常与非综合征型先天性AI发生相关，包括AMELX、ENAM、AMBN及MMP20等[52-53]。进一步以不同表型AI为研究对象，利用组学研究手段发现更多的与疾病发生相关基因突变，通过机制研究探索其发病的分子生物学机理，可为AI的基因诊断与基因治疗奠定基础。

另外，上述一些口腔疾病（如CLP、错畸形等）的“精准预防”与“精准诊治”与儿童口腔医学范畴有明显重叠。儿童口腔医学的特点决定其应当承担个体早期信息采集工作，推动口腔精准医学相关研究与临床进展。

2 实现口腔精准医学的挑战

2.1 构建口腔疾病知识新网络

现有口腔疾病定义与分类存在局限性，即主要基于疾病的临床表现及组织病理学改变，但一些临床指标及病理学指标的判读具有主观性，导致一些疾病的诊断不够精确。以表型为依据的疾病分类方式对一些在分子机制上不同而表型相似的疾病无法精确区分，导致采取同一种治疗方法针对不同患者取得的疗效差异显著。另外，某些疾病的临床表现、组织病理学表现具有滞后性，传统方法往往只有在疾病已造成严重损害时才能进行相应诊疗。口腔精准医学要求针对口腔疾病发生的分子机制进行深入研究，对口腔疾病进行新的分子生物学定义或分类，从而形成口腔疾病知识新网络[1]。口腔精准医学所构建的口腔疾病知识新网络应具有系统性、准确性、个体化及前瞻性，并以实现口腔疾病椅旁诊疗与口腔卫生宣教为主要目标。具体需实现对当前已获得及后续将要获得的高通量组学研究（基因组、转录组、蛋白组、代谢组）海量数据和患者临床信息的结构化存储和数据管理，实现临床采样、样本分析、患者临床信息、牙医诊疗方案等核心步骤的高效整合；开发数据库快速检索和智能化数据挖掘工具，进行多角度样本对比与聚类，挖掘分子遗传信息与患者临床表现及检测报告的相关性，通过各种交互式、可视化、图形化操作界面，最终自动生成口腔精准医学诊断报告与治疗方案，服务于牙医和患者。

笔者所在研究团队在长期从事口腔内科学相关基础与应用基础研究上，正在着手建立口腔菌群临床助诊系统。该系统的建立将实现椅旁采集个体口腔菌群样本，应用高通量测序技术获得菌种组成等数据，匹配宿主临床信息，实现海量测序数据与患者口腔健康状态的结构化存储和数据管理；围绕显微成像与宏基因组学两类数据，通过智能化的数据挖掘，自动生成口腔微生物群落临床助诊系统检测报告，并根据牙医和患者需求，通过电脑、iPAD和智能手机等新一代医患沟通工具，探索和示范新一代移动远程口腔医疗系统，对口腔感染性疾病进行“精准预防”及“精准诊断”。

2.2 组建口腔生物样本库

精准医学建立在大规模人群组学研究基础上，依赖于高质量、大数量的生物样本，包括人体血液、尿液、病变组织及微生物群落等。因此，建立具有完整临床信息的高质量生物样本库是21世纪个体化精准医疗的关键[54]。

生物样本库要求采集范围广，即要求纳入的个体数量多，又要求采集的样本种类多。例如丹麦国家生物样本库，含有1 500万份生物样本，包括血浆、血清、DNA等样本，全国每天新增入库的样本约有1 000多份[54]。口腔精准医学生物样本库不但包括血液、组织、DNA等生物学样本，还应包括口腔菌斑、唾液等样本。

生物样本库的建立还需配套的管理与安全维护工具：首先，样本库应当实时动态更新，以确保基于生物学样本的研究能准确揭示疾病动态变化的分子机理；其次，用于组学研究的生物样本需在较长时间内维持高质量，一些易降解破坏的DNA、RNA样本需要科学的保存；另外，在生物样本库的建立过程中还需加强对与之配套的信息化管理数据库的安全维护，特别注意在各生物样本库数据共享过程中针对涉及个人遗传信息方面的隐私保护。

随着“十二五”国家科技计划的推进，我国的生物样本库建设取得了蓬勃发展，其中临床疾病样本库和流行病研究人群对列样本库备受关注。笔者课题组在“十二五”国家科技支撑计划项目支持下，充分利用依托单位四川大学华西口腔医院巨大的临床患者资源，建立了口腔临床样本采集规范，包括严格的纳入排除标准、样品采样（唾液、软组织、菌斑）、标记和转送、样品处理、鉴定、分类、保存标准。在该系列流程的规范下，四川大学口腔疾病研究国家重点实验室已建立了我国人口腔微生物组资源库。在口腔生物样本库的建设过程中，国际同行在临床资源采集与安全管理方面有哪些可借鉴的经验，国内多中心联合样本库建设现状、遇到问题和困难，如何提高国内口腔生物样本库样本的数量与质量，加强生物样本实体库与信息库的安全管理，加速建设紧密围绕口腔临床重大疾病的生物样本库进而为口腔精准医疗提供有力的支持，是我们将长期面临的一系列的实际问题。

3 结语

精准医学模式的提出集合了诸多现代医学科技发展的知识与技术体系，体现了现代医学理念“简单到复杂，复杂到精准”的发展趋势，也代表了临床实践发展的方向。尽管现阶段美国的精准医学计划主要旨在实现肿瘤的精准医疗，但在这场围绕精准医学开展的未来医学格局的竞争中，应立足国情，明确自身优势，从肿瘤和非肿瘤疾病两方面入手，加速利用我国巨大的患者资源转化为促进临床诊疗技术进步的战略资源。与传统口腔医学模式相比，口腔精准医学旨在把人们对口腔疾病机制的认识与生物大数据和信息科学整合交叉，精确进行疾病分类及诊断，为疾病患者提供更具针对性和有效性的防疗措施，既有生物大数据的整合性，也有个体化疾病诊治的针对性和实时检测先进性。有理由相信，口腔精准医学将带来一场新的医疗革命，并将深刻影响未来医疗模式。在口腔精准医学临床研究方面，中国与美国处于同一起跑线，亟需国家大力投入与布局，整体提升我国口腔精准医疗水平及其转化应用领域的核心竞争力，为国家科学技术的发展、全面实现科学技术总体规划目标和造福人类做出更有力的推动和重大的贡献。

精准医学论文:精准医学是什么

大家恐怕都有这样的体验，某一种病用同一种药治疗，对这个患者疗效很好，但对另一个患者却效果很差，这说明每个人本身的体质等方面与他人是有不同的。最简单的如男性与女性不同，老年人与中年人不同等。中医主要把感冒分为风热与风寒两型，一定要用不同的方药治疗，否则疗效差甚至加重，这就是辨证论治，以后发展为同病异证，同证异病。不过几千年前的辨证用的是四诊（望、闻、问、切），是比较粗浅的。以后发展了影像学、检验医学等，检查得更详细了，如今更发展了分子诊断，可以检测每个人的基因情况。发现某些肿瘤基因改变，因而发明了针对这基因的靶向治疗，提高了药物疗效。所以提出了“个体化医疗”，认为每个患者的治疗应该因人而异，实施个体化、差异化的治疗和预防方案。

从个体化医疗到精准医学

随着医学科学和基因组学、代谢组学等的发展，感到以上这些还不够，于是2011年11月美国医学院提出了“迈向精准医学”的报告，阐述了精准医学的概念。就是在疾病新分类基础上循病施治，创建适用于生物医学研究和疾病新分类的知识网络，使患者得到最合理的治疗。实际上，精准医学是根据患者不同的基因型、代谢状态、生活方式（包括膳食、运动、吸烟等）、心理精神情况及环境，制定出最合理的治疗及预防方案。

此时已经发现了某些肺癌的基因突变而创造出一些靶向性的治疗药物，而提高了疗效。对某些携带BCR-ABL融合基因的慢性髓性白血病患者发明了伊马替尼治疗。对某些胃肠道基质性肿瘤发明了拉美替尼治疗等。这些发明使原来的不治之症有了希望。

2013年发生一件事更使V大群众震惊。美国著名影星安吉丽娜・朱莉外表健康，但因其母亲46岁就患卵巢癌，后又患乳腺癌，于56岁去世，其他亲戚也有类似情况，故去做了基因测序，发现了BRCA-1基因有突变。一般美国妇女乳腺癌的患病率为12%，有此突变者诊断为罕见的单基因遗传病――遗传性乳腺癌卵巢癌综合征，此病的乳腺癌患病率达87%。故她决定作了双侧乳腺预防性切除，保留了皮肤，几个月后用假体充填，使外观正常，以后她又切除了卵巢。她患乳腺癌的风险由87%降到5%。她自己写文章给《纽约时报》，传至全球，影响很大，使美国妇女做基因测序者增加了2～3倍。这虽然不是一个精准治疗的例子，但对于预防医学是一个新课题。

精准医学：医学发展的必然

这些医学上的进展使美国总统奥巴马于2015年1月的新年国情咨文中宣布启动“精准医学计划”，拨款2.15亿美元，交美国国立卫生研究院牵头，以加速精准医学的研究。计划分为两部分，首先是癌症临床试验研究，主要方向为癌症的靶向治疗。以后是全美国的大型人群队列研究，预期征集100万美国人的各种资料，进行长期前瞻性随访研究。包括各种疾病如糖尿病、心血管病及上述的罕见病等。这远期计划十分巨大，预计要许多年才能完成。此计划于2016年正式行动，已有些结果。如根据BRAF、EGFR及ALK基因的有关突变来把黑色素瘤及肺癌进行分型。正在对此研制靶向药物。

我国科技部于2016年3月8日了国家重点研发计划“精准医学研究”等重点专项的指南，提出以我国常见高发、危害重大的疾病及若干相对较多的罕见病为切入点，构建百万人的自然人群健康队列及重大疾病队列，建立大数据共享平台等。如此大的计划恐怕要相当长时间才能有结果。

我们要明确，虽然以上举的例子大多与基因有关，但精准医学决不仅仅是基因组学的研究，还应该包括目前已知的全身健康监测指标、性别、种族、环境、生活方式、生物学，以及心理、精神状态等。尤其要重视这些内容之间的相互影响及关系，因此是十分复杂的。

精准医学的研究与基因组学、代谢组学、微生物组学、蛋白组学等的发展分不开，而且要动用大数据分析。当然，在收集这上百万人的大数据时，还必须考虑个人隐私的保密、伦理和道德等问题，要加以解决。

之所以要提出精准医学，就是因为目前的医学还有不精准的地方，中医和现代医学都是如此。上述的个体化医疗，大致上可与精准医学通用，都要求对每个患者量身定制各种治疗方案，问题是医师“量”得完整不完整，准确不准确。

我们目前的医疗上不精准的地方很多，一般的误诊不少，如以精准医学的角度来看就更多。对同一种病，所用药物各个医师往往不同，效果也有差异，各种检查也有假阳性和假阴性。国外认为乳房X线检查及前列腺特异抗原测定假阳性很多，所以有人提出男性体格检查时不测前列腺特异抗原，如此等等。对于我们医师来说，应该有职业道德，应该尽我们所能，向精准医学发展，认真检查患者，多做思考分析。即使在目前不精准的医学中，尽量多精准一些，以有利于患者。另外希望国内外的精准医学研究能够加速，多出成果以造福患者。